米非司酮对卵巢癌细胞系ho8910pm2fddp增殖及化疗敏感性的影响

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1、中山大学硕士学位论文米非司酮对卵巢癌细胞系H0-8910PM／DDP增殖及化疗敏感性的影响米非司酮对卵巢癌细胞系HO．8910PM／DDP增殖及化疗敏感性的影响专业：妇产科研究生：梁栋导师：洪顺家副主任医师，李光仪主任医师中文摘要背景和目的卵巢癌是当前死亡率最高的妇科恶性肿瘤之一。手术辅以化疗是其主要的治疗原则。然而化疗耐药严重影响了卵巢癌患者的治疗效果和生存质量。卵巢癌化疗耐药机制包括很多。细胞内有效药物浓度的降低，药物作用的靶点异常，DNA分子损伤修复系统的改变，细胞凋亡调控的异常等均可引起耐药。米非司酮(RU486)是一种孕激素和糖皮质激素受体拈抗剂，应用于终止早孕、紧急避孕和

2、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等在临床治疗上得到肯定。研究表明，RU486对多种人体肿瘤的形成和生长具有潜在的选择性抑制作用，同时RU486通过促进细胞凋亡、调节细胞周期及各种细胞因子等发挥抗肿瘤作用，并能通过抑制P．糖蛋白、多药耐药相关蛋白及葡萄糖基化神经酰胺参与肿瘤细胞耐药的逆转。因此探讨RU486在耐药性卵巢癌中的治疗作用具有重要意义。本课题主要目的是探讨RU486对人卵巢癌耐药细胞系HO．8910PM／DDP是否具有增殖抑制作用，是否可以逆转该细胞系对DDP的耐药性，同时分析该细胞和经RU486处理的细胞中凋亡相关基因表达是否发生了改变。巾山大学硕士学位论文米非司酮对卵巢癌细胞系H

3、o_89lOPM／DDP增殖及化疗敏感性的影响材料和方法我们分别用DDP、RU486和RU486合用DDP培养HO．8910PM／DDP细胞，采用流式细胞术、MTT法等分析细胞凋亡、细胞周期改变以及细胞存活率等；RT-PCR检测卵巢癌耐药细胞系HO一8910PM／DDP和经RU486处理的细胞中凋亡相关基因的表达是否发生了改变。结果凋亡实验分析发现DDP对HO．8910PM细胞的凋亡成一定的浓度依赖性，HO．8910PM细胞中未经DDP处理的对照组、1．25p．g／LDDP组及6．2599／LDDP组的凋亡指数(apoptosisindex，AI)分别为(6．5+1．0)％、(14．

4、0-a：4．O)％和(20．0-a：5．0)％；1．25p,g／LDDP组和6．2599／LDDP组与对照组相比，凋亡分别增加了1．2倍和2．1倍，差异具有显著性(P<0．05)，而对HO．8910PM／DDP细胞几乎没有任何作用，进一步FAS分析发现DDP作用下的HO．8910PM细胞呈现明显的G0／G1期增加，S期、G2／M减少，而HO．8910PM／DDP细胞细胞周期未见改变。RU486对HO．8910PM／DDP细胞表现出弱的抑制作用；随着药物浓度的增加，抑瘤作用加强，并呈浓度依赖性(P<0．001)，当RU486浓度达101tg／ml以上时，抑制作用呈现急剧上升趋势，而用于

5、溶解RU486所需的乙醇(<1％)对HO．8910PM／DDP细胞增殖并无明显影响(P>0．05)，且无药组与HO．8910PM对照相之间无明显差异(P>0．05)。以上结果提示RU486在相当程度上能逆转该细胞对DDP的耐药性。而在顺铂合用RU486时，显示能显著抑制HO．8910PM／DDP细胞的增殖，并显示出两种药物的协同作用(q>1．15)，这种协同作用与顺铂浓度相关。在同一顺铂浓度时，两药合用时的增殖抑制率随RU486浓度增加而增加，但协同作用的大小与RU486浓度关系无明显关系。进一步分析HO．8910PM／DDP中凋亡相关基因发现，这些凋亡相关基因发生明显改变，主要表现

6、为bcl．xl、bcl．XS和bax的表达增高，而p53和cpp32的表达减少，特别是p53基因，表达明显减少。经10I-tg／mlRU486处理组的HO一8910PM／DDP细胞中，与未经RU486处理的HO．8910PM／DDP组相比，bcl．xl、bel．)【S和bax的表达有所下降，而p53和cpp32中山大学硕士学位论文米非司酮对卵巢癌细胞系HO-8910PM／DDP增殖及化疗敏感性的影响的表达增加，以p53基因的表达增加最为明显。结论以上结果提示，米非司酮能够显著抑制耐药卵巢癌HO．8910PM／DDP细胞增殖，并能增强该细胞系对顺铂的敏感性，这一作用可能与米非司酮和DD

7、P协同诱导细胞凋亡有关。关键词：卵巢癌；多药耐药；米非司酮；细胞凋亡；顺铂中山大学硕士学位论文米非司酮对卵巢癌细胞系H0-89IOPM／DDP增殖及化疗敏感性的影响EffectofMifepristoneonproliferationandsensitivitytochemotherapyofHumanOvariancancercellLineObjectiveHO．8910PM／DDPMajor：ObstetricsandGynecologyCandid