携带il-24基因e1区双调控溶瘤腺病毒治疗肿瘤的研究

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1、浙江理1二大学硕士学位论文携带IL．24基因的E1区双调控溶瘤腺病毒治疗肿瘤的研究摘要目前恶性肿瘤已经超越心血管疾病，成为危害人类健康和生命的头号杀手。在世界范围内每年肿瘤患者的发病率和死亡率都急剧增加，而且50年来大部分肿瘤患者的5年生存率并没有发生变化。传统的手术、放疗和化疗对恶性肿瘤的治疗无济于事，肿瘤的复发率和致死率仍然居高不下。由此可见，肿瘤的传统疗法的发展已经举步维艰，人类迫切需要寻找更加有效安全的治疗理念和方法来破除癌症无法治疗的“魔咒”。随着肿瘤的基因治疗和病毒治疗的日益发展，目前以肿瘤特异性增殖腺病毒(即溶瘤腺病毒)为代表的生物疗法已经成为癌症治疗领

2、域的研究热点。此后刘新垣院士融合了基因治疗和病毒治疗的优势提出了一种新型的肿瘤治疗策略：靶向基因．病毒治疗策略，通过溶瘤病毒载体携带一个或多个肿瘤治疗基因来实现对肿瘤细胞的有效杀伤，从而为肿瘤治疗的前景带来了新的曙光与希望。溶瘤腺病毒的改造位点通常选在对病毒复制有重要调控作用的E1区，如通过删除E1B55kD区域或者E1ACR2区的24bp碱基来分别靶向不同的信号通路。还可以利用肿瘤或组织特异性启动子替代E1A或E1B野生型启动子来限制溶瘤腺病毒在特定的肿瘤或组织中复制增殖。Mda-7／IL．24(melanomadifferentiationassociatedge

3、ne一7／interleukin-24)是一种新型的广谱抗肿瘤的多功能细胞因子，能选择性地促进肿瘤细胞凋亡而对正常细胞没有毒害，并具有潜在的“旁观者效应”，而且还能诱导免疫调节反应和抑制肿瘤血管生成。实验室目前已经完成了ZD55-IL-24(E1B55kD删除)和Ad．sp—E1A△24)-IL一24(E1A24bp删除)两种El区单调控溶瘤腺病毒的体内与体外实验，结果两者都显示了非常好的肿瘤杀伤与抑制效果。我们将Ⅲ．24基因插入到E1A和E1B双调控的溶瘤腺病毒载体Ad．Sp‘E1鱼△24)+E1B(Ass)中，构建出重组基因病毒Ad．sp·E1叙△24)‘EIB(

4、△55)。IL一24。体外实验表明Ad·Sp·E1A(A24)。E1B(Ass)-IL-24能诱导多种肿瘤细胞的死亡如肺癌、鼻咽癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌等肿瘤细胞，而且肺癌NCI．H460荷瘤裸鼠实验也证明Ad。sp·E1A△24)。E1B(A55)‘IL-24能够有效地抑制肿瘤的疯狂增长。本实验首次利用E1A和E1B双调控的溶瘤腺病毒载体携带肿瘤治疗基因IL．24在体外和浙江理工大学硕十学位论文体内实验中都实现了对肿瘤良好的抑制作用，从而为肿瘤靶向性治疗的研究提供了一个实验参考。关键词：肿瘤，双调控溶瘤腺病毒，M拯7／IL．24，survivin启动子，Ad’sp。

5、E1叙△24)。E1BtA55)。IL一24StudyonE1A，E1Bdouble-restrictedoncolyticadenovirusarmedwithⅡ-，24forcancertherapyAbstractCurrentlymalignanttumorshavetakenoverthecardiovascularandcerebrovasculardiseasesandbecomethefirst·leadinglethiferousdisease．Intheworldwide，themorbidityandmortalityoftumorpatient

6、shaveincreaseddramaticallyeachyear,andthe5-yearsurvivalratesofthemajorityofcancerpatientshavenotbeenimproved．TraditionaltherapiessuchaSsurgery,radiotherapyandchemotherapywerefoundtonoavailandtumorrecurrentratesandmortalityratesremainveryhi曲，whichindicatethatthedevelopmentoftraditionalth

7、erapieshasbeentrapped．Therefore，itisimperativetodevelopmoreeffectiveandsecuretherapeuticprogramstobreakthe‘‘curse”thatCanCercannotbecured．Asgenetherapyandviroherapyforcancertreatmenthavewelldevelopedinthesedays，thebiologicaltherapysuchastheconditionallyreplicatingadenoviruses(o