溶瘤腺病毒在肿瘤治疗中的作用

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1、溶瘤腺病毒在肿瘤治疗中的作用【关键词】溶瘤腺病毒;肿瘤溶瘤病毒又称肿瘤增殖型病毒，是指能特异性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中大量复制最终裂解肿瘤细胞，释放出来以感染更多的肿瘤细胞的一类病毒，同时这些病毒因无法在正常机体细胞内复制而不具有杀伤作用[1]。早在一百年前，已有人发现某些肿瘤患者在感染病毒后出现自发性肿瘤缓解，受这一现象的启发，早在上个世纪初便有溶瘤病毒治疗的研究[2]。20世纪90年代中期以来，随着分子生物学的迅猛发展，肿瘤细胞的分子异常逐渐被人们揭示。同时，随着对常用病毒的基因结构以及对病毒与细胞、病毒与免疫系统相互作用分子机制认识的不断深入，使溶瘤病毒应用于肿瘤的临床治疗

2、成为可能。　　目前已研制成功并已在肿瘤临床研究中应用的主要有：腺病毒(adenovirus)、新城疫病毒(neplexvirus-1，HSV-1)、呼肠孤病毒(reovirus)等，其中腺病毒基因的结构及其表达调控研究得较为深入。将腺病毒改造成为溶瘤病毒最具代表性的是Onxy-015(dl152)，它是最早被报道的溶瘤腺病毒，首先运用于肿瘤患者，现已成为进入Ⅲ期临床试验的溶瘤腺病毒。现就溶瘤腺病毒应用于肿瘤治疗的研究进展进行综述。　　1腺病毒的生物学特性　　腺病毒在世界上普遍存在，约有100个血清型，其中能感染人类的至少有47个型别。腺病毒呈球形，无包膜，核衣壳为20面体立体对称，

3、其病毒基因组为线形双链DNA，大小约为36kb，可分为编码区和非编码区。编码区含有5个早期转录单位(E1A、E1B、E2、E3和E4)、2个延迟转录单位(Ⅸ和Iva2)和1个晚期转录单位(L1～L5)。根据基因的同源分A～F6个亚组。不同腺病毒其亲嗜性有所不同，表现出特定的器官选择性[3]。例如，腺病毒D感染眼睛，而A型和F型作用于胃肠，C、E型以及一些B型腺病毒特异性地感染呼吸道。　　在早期，大多数细胞处于静止期，病毒蛋白必须与宿主细胞蛋白作用才能激活细胞复制和分裂。E1A是病毒基因组中第一个转录的基因，其产物可以与诸如pRb、p107和p130蛋白家族的许多细胞蛋白结合。从而阻

4、止细胞蛋白封闭E2F转录因子，启动DNA复制和细胞周期。腺病毒E1B基因表达产物阻止宿主细胞早期死亡，从而允许病毒无障碍复制。E1B-55kD蛋白与p53结合诱导其降解，而E1B-19kD蛋白的功能与抗凋亡因子Bcl-2相似，从而抑制感染细胞死亡，允许病毒复制。E2区编码与病毒DNA复制有关的蛋白质。E3区编码多肽参与病毒宿主相互作用，可减弱感染细胞被机体免疫识别的概率[4]。E4区编码的蛋白质关闭宿主基因表达，使其有利于病毒繁殖，此外，可调节其他区的转录。主要的晚期转录区的转录在DNA复制之后，编码组成衣壳的蛋白质。一旦完成子代病毒装配，可以通过细胞溶解释放新的病毒颗粒。　　2溶

5、瘤腺病毒的种类及应用　　2.1第1类溶瘤腺病毒是将病毒复制所必需，而在肿瘤细胞中不需要的基因进行剔除，使病毒只能在肿瘤细胞中复制，该类溶瘤腺病毒主要包括Onyx-015和H101两种，能选择性杀Rb或p53细胞信号通路异常的肿瘤细胞。　　2.1.1Onyx-015(dl152)现称CI-1042,它由美国ONYX生化制药公司研制。正常细胞中具有p53肿瘤抑制蛋白，腺病毒E1B-55kD蛋白通过和p53肿瘤抑制蛋白结合使其失活，而使病毒复制继续进行。Onyx-015是腺病毒2型、5型的嵌合体，由于该病毒缺失E1B-55kD基因，不能形成功能性E1B-55kD蛋白，所以它只能在P53抑

6、癌基因功能异常的细胞中复制。人类恶性肿瘤细胞大多p53异常，而正常组织细胞均表示高水平且功能正常的p53，因此Onyx-015能在肿瘤细胞中复制增殖，并最终导致其溶解死亡。目前该病毒已进入Ⅲ期临床试验，与放、化疗联合应用方能有效杀伤肿瘤细胞[5]。腺病毒E1A基因的产物是一种强有力的化学致敏剂，可在具有p53功能的细胞中诱发p53的高水平表达，并以此增加放化疗对DNA的损伤作用，但正常细胞不受E1A的影响。Dilley等[6]采用肿瘤内注入溶瘤腺病毒产品Onyx-015和5氟尿嘧啶(5-FU)，将其结果与单独注射Onyx-015或5-FU相比，受试对象为头部和颈部肿瘤患者，发现联合

7、治疗的肿瘤消退效应增加了27%，且在6个月的观察中未见肿瘤进展。　　但是单用Onyx-015疗效不佳，有效率低于20%。单用Onyx-015疗效不佳的原因在于它缺乏针对癌细胞的特异调控子以启动载体的自我复制。E1B-55kb缺失的腺病毒感染处于G1期的癌细胞，与处于S期的癌细胞相比，合成病毒晚期蛋白减少，繁殖后代少，细胞杀伤率低，Thomas等[7]认为这是由腺病毒E4区的开放阅读框1(E4orf1)所编码的病毒致癌基因所致，因此认为E4orf1限制了类似于Onyx-