alport综合征基因学发病机制研究进展

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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果Alport综合征基因学发病机制研究进展Alport综合征(Alportsyndrome,AS),又称为遗传性肾炎、家族性肾炎、遗传性进行性肾炎,是一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退、神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜(glomerularbasementmembrane,GBM)疾病[1]。自1927年Alpor报道了一个伴神经性耳聋的家系后,该病逐渐受到重视。Alport综合征并非罕见,尤其近10年来随着肾病基因诊断技术的提高及对

2、该病的重视,临床报道逐渐增多,该病的基因研究进展迅速,本文对作一综述。　　　　1AS的分类　　　　按照AS的遗传方式,可以分为伴X染色体显性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传3种。Mazzucco等[2]对97个家庭108例AS患者进行了基因学及超微结构的研究,其中64个家庭(75例)是X连锁遗传,7个为常染色体隐性遗传,2个常染色体显性遗传,5个无法解释,19个是散发的。X连锁患者约占总AS人数的85%。　　　　关于伴X染色体显性遗传的AS　　课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发

3、，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果　　伴X染色体显性遗传的AS病变基因位于X染色体长臂中部Xq21-q22,其基因突变为编码Ⅳ型胶原α5链的COL4A5基因[3]。COL4A5基因共有51个外显子,大小为140kb,目前发现的该病中COL4A5基因的突变已达300多种。Hertz等[4]对42个该病患者进行了分子生物学的研究,共发现36个突变,包括16个错义突变、7个移码突变、3个框架缺失、4个无义突变、6个接合位点突变。Pan等[5]通过对20个中国的伴X染色体显性遗传的AS患者COL

4、4A5基因的51个外显子分析发现了5种新的突变形式,它们分别是1位外显子的无义突变,31和43位外显子的2个错义突变,还有2条1和25位的内含子突变,该突变刚好位于它们各自外显子的3′末端。Arrondel等[6]发现波利尼西亚的AS患者均有一个基础突变,该突变以COL4A5的35位外显子的一系列复制为特征,课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果导致α5链的长度增加约6

5、5%,这种α5链仍然能够参与胶原的合成。该病病情往往女轻男重。Topaloglu等[7]报道了一些病情严重的男性和病情轻重不一的女性,研究共发现1616个G至A的替换突变,导致472位上编码精氨酸的密码子突变为编码氨基乙酸的密码子。欧洲联合会AS协作组针对不同家系不同患者进展至终末期肾病(ESRD)的进程不一这一现象进行了研究,目的是评价该病不同家系间疾病的遗传异质性,研究基因型的不同与ESRD进展的关系。研究发现正是基因型的不同导致了家族间表现不一,而且,某些基因型的不同与男性发生ESRD的高危有关。Nakanishi等[8]报道在伴X染色体显性遗传的AS患者中,男性患者

6、通常发展为ESRD,而女性患者可表现为无症状性血尿,也可表现为ESRD,女性患者的表现各异可能是由不同的X染色体静止形式有关。他们对来自17个家庭的25名伴X染色体显性遗传的AS女性进行了检测,结果表明有许多种α5链的表达,可能是由不同的静止X染色体形式引起。从而认为这是女性伴X染色体显性遗传的AS患者病情严重程度不一的原因。但也有人认为伴X染色体显性遗传的AS男性与女性基底膜的Ⅳ型胶原组成不同而导致男女性别临床表现的不同,男性α5链染色阴性,由于α5链的结构异常,不能形成正常的α3、α4、α5三螺旋结构并易于降解,故α3、α4链在基底膜中的染色也是阴性的,而伴X染色体显性

7、遗传的AS女性基底膜染色是间断阳性的。AS患者在基因上有同样的突变,而其临床表现却大不相同,说明其他基因或环境也影响着疾病的发生发展。　　关于常染色体遗传的AS　　　　常染色体显性或隐性AS通常是由COL4A3、COL4A4基因的改变而致,常染色体隐性AS(ARAS)以COL4A3基因突变居多。这些基因定位于2q35-q37,编码构成Ⅳ型胶原的α3及α4链[9,10],ARAS目前课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对