唐氏综合征发病机制的研究进展论文

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1、唐氏综合征发病机制的研究进展论文【关键词】唐氏综合征发病机制研究进展1866年LangdonDoe，DS)这种最常见的常染色体疾病，近100年后，由JeromeLeJeune等证实是21号染色体三体性所致。DS是小儿先天性智力低下的最常见原因，也是最常见的遗传病之一，其发病率约为1/800～1/700。其临床表现为唐氏综合征的特征性面容，不同程度的智力低下，部分合并先天性心脏病、脐疝、幽门狭窄等。目前唐氏综合征的发生机制并不清楚.freelecriticalregion,DSCR)。关键区域包含的基因可

2、以编码成多种与DS发病机制相关的酶或酶复合物，包括Cu2+/Zn2+过氧化物歧化酶(Cu2+/Zn2+superoxidedismutase，SOD-1)，胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthetase，CBS)以及甘氨酰胺核苷酸合成酶-氨基咪唑核苷酸合成酶-甘氨酰胺核苷酸转甲基酶(glycinamideribonucleotidesynthase–aminoimidazoleribonucleotidesynthase–glycinamideformyltransferase

3、，GARS–AIRS–GART)等2。在DS胎儿大脑中，SOD-1活性增强，导致脂质过氧化反应增强。而CBS的活性增强可中断同型半胱氨酸代谢，体外实验已经证实，CBS活性增加将最终导致叶酸代谢异常3，而叶酸代谢异常可能与DS染色体不分离相关。另外，课题组研究已证明CBS参与了卵母细胞的成熟过程4，这进一步提示，CBS可能在DS胚胎形成之前就起到了一定作用。同时，DS胎儿大脑亦发现GARS–AIRS–GART基因的过度表达，这3种酶的复合物的增多将促进嘌呤的重新合成，这也解释了为什么DS婴儿体内会出现嘌呤

4、代谢的终产物即血尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的增多2。此外，更多的DS相关基因，例如S100β钙结合蛋白(βsubunitofS100calcium-bindingprotein)，淀粉样β分泌酶2(β-siteAPP-cleaving2enzyme，BACE2)(21q22.3)，也定位于唐氏综合征关键区域，见图1。所以，以往很多研究人员认为，正是由于唐氏综合征关键区域基因的过表达，导致患者出现相关的智力和身体表型的发生。但是美国约翰·霍普金斯大学医学院的Reeves研究小组对此提出了质疑——该小组的研究人

5、员通过基因技术，建立了DSCR三体型小鼠模型。结果显示，这些DSCR三体型老鼠并没有出现DS特殊表型，这就意味着单纯基因剂量效应并不能完全解释DS的发病机制，还存在其他因素导致该病的发生5。3.二次打击学说：在对DS和阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)神经病生理学的相关研究中，人们注意到所有40岁以上的DS患者均发生与AD相似的神经病理学改变即神经炎性斑块形成、神经元纤维缠结、前脑基底部胆碱能神经元退化6。这些病理学特征提示，DS与AD脑病变之间可能存在着病生理机制上的共同通路。Sm

6、ithMA等7在对AD的发病机制进行研究后认为，氧化应激或有丝分裂信号的改变都可以独立地作为该病的起因，但是只有二者共同作用才能推动脑病变的进程。同时，只要氧化应激和有丝分裂信号同时出现，就能加速疾病的进展。这一模型也使AD与DS和其他神经退行性疾病相关联，这就是脑病变的“二次打击”学说——即在各种神经退行性疾病中，神经元都受到基因突变和氧化应激的“两次打击”，第一次打击使神经元变得脆弱，并容易受到第二次打击，当这些刺激最终超过了它的代偿能力，神经元就会凋亡，并导致疾病的进展8。参与氧化应激的因素有很多

7、，位于21号染色体的SOD-1、S100β、APP等基因均在氧化应激过程中起着重要作用，见图1。二、特定基因与氧化应激的关系氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)和活性氮自由基(reactivenitrogenspecies，RNS)产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。目前研究发现，在21号染色体上的多个基因与氧化应激反应密切相关，并在DS中枢神经系统损伤中起到重要作用。1.Cu2+/Zn2+过氧化物歧化

8、酶(SOD-1)在DS中的作用：SOD-1基因定位于21q22.1，见图1。SOD-1在过氧化物转变为氧分子和过氧化氢过程中起到重要作用，被认为是抗氧化的第一道防线。过氧化氢可以在过氧化物酶(catalase，CAT)和具有谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GPX)活性的含硒酶(selenium-containing)的作用下转变为水9。在DS，SOD-1与CAT和GPX的比例不平衡，导致了过氧化氢的堆积，并最