唐氏综合征发病机制的研究进展

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1、唐氏综合征发病机制的研究进展【关键词】唐氏综合征发病机制研究进展1866年LangdonDoe，DS)这种最常见的常染色体疾病，近100年后，由JeromeLeJeune等证实是21号染色体三体性所致。DS是小儿先天性智力低下的最常见原因，也是最常见的遗传病之一，其发病率约为1/800～1/700。其临床表现为唐氏综合征的特征性面容，不同程度的智力低下，部分合并先天性心脏病、脐疝、幽门狭窄等。目前唐氏综合征的发生机制并不清楚，参与其致病的基因也未完全阐明。尽管如此，近年来，关于唐氏综合征发病机制的研究还是取得了一些进展。　　一、关

2、于DS发病机制的几种学说　　迄今为止，虽然DS的病理机制并未完全阐明，但是许多研究者已经提出了一些关于DS的病原学学说。其中，最早提出的是“发展不平衡”学说，以后随着分子生物学和基因组学的迅猛发展，人们对DS的病因学不断提出新的假说。　　1.发展不平衡学说：这是人们对DS病因学最初的认识。该学说从染色体整体出发，认为DS是由染色体平衡的缺失引起的[1]。也就是说，基因表达的正常平衡被21号染色体上总的基因剂量不平衡打乱，并因此导致了DS的发生。但是，21号染色体包含200多个基因，在“发展不平衡”学说中，这些基因和DS的特殊表型之

3、间缺少一定的相关性。　　近年来，随着21号染色体测序完成，一些研究者在对21号染色体基因研究的基础上提出了关于DS的发病机制的其他学说，其中，具有代表性的主要有“基因剂量效应”学说和“二次打击”学说。　　2.基因剂量效应学说：是对DS病因学更加深入的认识，虽然此学说实际上也无法真正解释DS的临床表型和病理机制。这种学说认为，一个或一些特定基因的剂量不平衡导致了DS的特殊表型。多余的一条21号染色体的出现，或者定位于这条染色体某些基因的连续过度表达，被认为是DS表型发生的重点。因为这些基因编码蛋白的过度表达导致了酶作用物的过量消耗和

4、代谢终产物的过量产生。许多研究证明21号染色体特定的区域(21q22.1-21q22.3)与该病典型的表现型有着极为密切的关系，称为唐氏综合征关键区域(Doecriticalregion,DSCR)。关键区域包含的基因可以编码成多种与DS发病机制相关的酶或酶复合物，包括Cu2+/Zn2+过氧化物歧化酶(Cu2+/Zn2+superoxidedismutase，SOD-1)，胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthetase，CBS)以及甘氨酰胺核苷酸合成酶-氨基咪唑核苷酸合成酶-甘氨酰胺核苷酸转甲基酶(gly

5、cinamideribonucleotidesynthase–aminoimidazoleribonucleotidesynthase–glycinamideformyltransferase，GARS–AIRS–GART)等[2]。在DS胎儿大脑中，SOD-1活性增强，导致脂质过氧化反应增强。而CBS的活性增强可中断同型半胱氨酸代谢，体外实验已经证实，CBS活性增加将最终导致叶酸代谢异常[3]，而叶酸代谢异常可能与DS染色体不分离相关。另外，课题组研究已证明CBS参与了卵母细胞的成熟过程[4]，这进一步提示，CBS可能在DS胚胎

6、形成之前就起到了一定作用。同时，DS胎儿大脑亦发现GARS–AIRS–GART基因的过度表达，这3种酶的复合物的增多将促进嘌呤的重新合成，这也解释了为什么DS婴儿体内会出现嘌呤代谢的终产物即血尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的增多[2]。此外，更多的DS相关基因，例如S100β钙结合蛋白(βsubunitofS100calcium-bindingprotein)，淀粉样β分泌酶2(β-siteAPP-cleaving2enzyme，BACE2)(21q22.3)，也定位于唐氏综合征关键区域，见图1。所以，以往很多研究人员认为，正是由于唐氏综

7、合征关键区域基因的过表达，导致患者出现相关的智力和身体表型的发生。但是美国约翰·霍普金斯大学医学院的Reeves研究小组对此提出了质疑——该小组的研究人员通过基因技术，建立了DSCR三体型小鼠模型。结果显示，这些DSCR三体型老鼠并没有出现DS特殊表型，这就意味着单纯基因剂量效应并不能完全解释DS的发病机制，还存在其他因素导致该病的发生[5]。　　3.二次打击学说：在对DS和阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)神经病生理学的相关研究中，人们注意到所有40岁以上的DS患者均发生与AD相似的神经病理学改变即神经炎性斑

8、块形成、神经元纤维缠结、前脑基底部胆碱能神经元退化[6]。这些病理学特征提示，DS与AD脑病变之间可能存在着病生理机制上的共同通路。SmithMA等[7]在对AD的发病机制进行研究后认为，氧化应激或有丝分裂信号的改变都可以独立地作为该病的起因，但是