骨髓增生异常综合征发病机制的研究进展论文

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1、骨髓增生异常综合征发病机制的研究进展论文【关键词】骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndromes，MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的获得性克隆性疾病，以增生异常和无效造血为特点。其特点是外周血中表现一系或一系以上细胞减少，骨髓增生亢进，并有形态异常，包括病态红系、病态粒系或病态血小板生成。MDS是一个累及多基因的多阶段的病理过程，干细胞基因异常、造血微环境改变和免疫机制缺陷在发病中均起着重要作用。近年来随着对MDS进行的更为广泛而深入的研究，发现在MDS的疾病过

2、程中.freelonocyticLeukemia，CMML）的突变率最高。ras基因突变与患者的预后密切相关，有ras基因突变者预后较差，且易发展为急性髓细胞样白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。fms基因编码人集落刺激因子1（colonystimulatingfactor1，CSF1）或巨噬细胞的细胞表面受体，表达依赖配体酪氨酸激酶的活性，CSF1可提高单核巨噬系统造血细胞的增殖和分化，fms基因区域与造血系统疾病密切相关。越来越多的证据表明［1］，编码子969的点突变与

3、早期MDS亚型的发生有关。1.2细胞周期调控基因细胞周期调控基因，如周期素（cyclin）、周期素依赖性激酶（CDK）及CDK抑制剂（CKI）p15INK4b和p16INK4b等异常表达，在许多肿瘤的发生中起着重要作用，目前研究较多的是p15INK4b基因。p15INK4b基因启动子区域内CpG岛（CpGislands）的高度甲基化在MDS中发生率较高。Solomon等［2］研究发现近61%（25/41）的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析

4、表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15INK4b甲基化，而且与MDS的AML转化有关［3］。这可能在MDS的发病机制中起重要作用。EvI1（ecotropicvirusintegrationsite1）定位于染色体3q26，为一原癌基因，与髓系恶性肿瘤的发生密切相关，原发性癌基因EvI1的过度表达在慢性髓细胞样白血病和MDS向AML转化中的作用已经被证实［4］。除了上述基因外，研究表明细胞周期调节蛋白E（cyclinE）异常表达在MDS的发病中也可能起着

5、重要作用。但是否与向白血病转化相关尚需进一步研究。1.3DS发病中的意义，揭示DS患者，并且DS中的一个重要的病态造血现象，是由铁负荷过多的线粒体绕核周排列而成，应用电镜发现幼红细胞中存在着广泛的核、浆异常。而线粒体改变除了表现为铁蓄积外，还有形态异常、肿胀扩大等改变，可伴内膜断裂。线粒体DNA（mtDNA）突变可能是引起线粒体铁负荷过多的一个重要原因。mtDNA突变导致呼吸链上参与氧化还原反应的一些酶发生缺陷，三价铁不能被还原为亚铁用于血红素合成，从而在线粒体内发生蓄积。由于mtDNA不含内含子

6、，既无组蛋白保护又无DNA修复酶，所以较染色体DNA更易发生突变。因此，mtDNA突变可能在MDS的发病早期起着重要作用［7］。1.5血管新生及其调节基因血管新生（angiogenesis）是指在原有血管的基础上形成新的微小血管。血管新生介质有血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrocelltyrosinekinase1，STK），属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员，是AML中最常发生变异的基因，其在造血祖细胞中被优先表达。FLT3基因的内衔接重复在20%的AML和3%的MDS中被发

7、现［1］，且FLT3的异常在难治性贫血伴原始细胞过多（Refractoryanemiaia，RA）/环形铁粒幼红细胞性难治性贫血（refractoryanemiaRNA水平明显高于AML和慢性粒细胞白血病。该研究表明Dlk基因过度表达在MDS的发病中可能起着一定作用，并且是MDS的一个特异性诊断标记。“稽查点”（checkpoint）是真核细胞在长期进化过程中发展出的一种保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制，在细胞周期调控中起着关键作用。其中DNA损伤检查点基因CHK2通过稳定p53并使p

8、53与鼠双微基因2（murinedoubleminutegene2，MDM2）复合物解聚来调控细胞周期进程，阻止受损DNA通过G1期。研究表明在41例MDS中发现4例发生CHK2突变，虽然发生率较低，但这一事实提示细胞周期检查站基因改变在MDS的发病中可能具有重要意义［6］。另有资料显示，AML1基因、CCAT增强子结合蛋白α（C/EBPα）基因及p53基因等在MDS的发病机制中均起着不同程度的作用［11］。2骨髓微环境改变越来越多的证据显