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1、·综述·探讨米非司酮临床应用的研究进展于佳丽 苏日娜 ·综述·探讨米非司酮临床应用的研究进展于佳丽 苏日娜 ·综述·探讨米非司酮临床应用的研究进展于佳丽 苏日娜 无论是对米非司酮(Mifepristone)药理学机制或是其他实验研究,其目的均是旨在和临床密切结合,提供临床解决疾病与治疗干预的关键问题。基础研究的深入为临床提供了一条新思路,如抗粘附、抗侵袭、抗血管形成以及芳香化酶抑制剂,环氧化酶抑制剂,抗孕激素,抗糖皮质激素作用等都为“靶向治疗”带来了生机[1]。一、米非司酮的药理作用及人体药代动力学特征米非司酮是炔诺酮的衍生物,与炔诺酮不同的是在11β
2、位上的4-二甲胺苯基和17α位上的丙炔基侧链,17α位上的取代基与孕激素受体(PR)具有较高的结合力,即与抗孕激素作用有关。由于孕激素受体(PR)和糖皮质激素受体(GR)的C-末端氨基酸序列50%以上相同,因此它在抗孕激素作用的同时均呈现不同程度的抗糖皮质激素样作用,但因体内皮质激素浓度是孕酮的1000倍,因此治疗剂量的米非司酮主要呈现抗孕激素效应,大剂量时才呈现抗糖皮质激素样作用。米非司酮药代动力学特征是吸收快,0·81h达峰值,血药峰值2·34mg/h,但个体差异明显,在体内消除缓慢,半衰期长(约34h)和微摩尔血清浓度高。血清转运蛋白-al-酸性糖蛋白(AA
3、G)调节米非司酮血清药代动力学[2]。进入人体后生成具有生物学活性的代谢产物,作用呈剂量相关性,原型药物及其活性代谢产物具有抗孕激素和抗糖皮质激素作用。口服耐受性好,不良反应与剂量和疗程相关,主要为低雌激素效应,包括潮热、多汗、关节疼痛、恶心和乏力等,也可出现转氨酶轻度升高、体重增加、皮肤和色素沉着等。二、米非司酮的临床应用进展1.终止早孕的作用:米非司酮与米索前列醇联合用药被认为是目前较为理想的非手术流产的方法而广泛应用,它通过竞争性结合孕酮受体,可直接作用于绒毛、蜕膜、胎盘、子宫内膜、子宫肌层及宫颈。随着国内外对米非司酮终止早孕机制的进一步研究发现,它并非仅通
4、过受体水平阻断孕酮的作用,而是多种机制共同发挥作用,为米非司酮行药流时副反应的克服及临床扩大应用奠定了基础。2.米非司酮终止早孕的可能机制(1)米非司酮对绒毛滋养细胞雌激素受体(ER)孕激素受体(PR)的影响:米非司酮在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体,从而产生较强的抗孕酮作用,在转录和翻译水平抑制PR的合成。抑制PR基因的表达,使ER,PR含量降低,其对PR的调节效应使蜕膜及绒毛组织变性,内源性前列腺素释放,促使LH下降,黄体溶解,使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。(2)米非司酮对Th1/Th2型细胞因子平衡的影响:妊娠期间母体通过复杂的细胞因子网络对整个妊娠
5、过程进行免疫调节,其中Th1/Th2型细胞因子在妊娠过程中的免疫调节作用尤为引人关注。白血病抑制因子(LIF)是一中分泌型糖蛋白,是维持子宫内膜容受性的标志性细胞因子,在促进胚泡早期分化、生长发育以及胎盘形成等方面起着重要作用,并与妊娠能否成功有着密切关系[4],国内学者研究发现:米非司酮通过抗孕激素抗糖皮质激素作用引起Th1/Th2型细胞因子平衡偏移,使Th1型细胞因子TNF-α增多,Th2型细胞因子IL-4减少,并通过旁分泌或(和)自分泌的方式使绒毛滋养细胞中的LIF表达下降,子宫内膜容受性下降,减弱LIF对胚泡着床,胚胎生长发育和分化,胎盘绒毛血管生成等的作
6、用,导致正常妊娠无法维持而终止了怀孕[5]。(3)米非司酮与凋亡的关系:另有研究发现米非司酮作用后的绒毛及蜕膜组织bax,fas及fas-L的蛋白表达量明显增加,而Survivin蛋白的表达量明显减少,认为米非司酮通过诱导促凋亡基因bax,fas及fas-L表达增加,抑凋亡基因Survivin表达减少来诱导和促使绒毛,蜕膜组织细胞凋亡,发挥抗早孕作用[6~8]。目前临床上米非司酮已取代原有的雌激素类药物成为用于稽留流产的主要药物,其主要的副作用为流产不全,其发生率较高,多由于蜕膜或绒毛剥离不全或子宫收缩不良所致。主要表现为较长时间的阴道流血,部分患者需行清宫术[9
7、]。导致米非司酮药流出血的原因是多方面的,包括细胞因素也包括细胞外基质因素,赵艳忠等[10]研究发现:药物流产后一部分蜕膜组织残留致使子宫持续出血是由于部分蜕膜组织未受到米非司酮的影响,孕激素仍在受体水平发挥作用,PR高表达致该部分蜕膜组织未发生凋亡,并持续分泌细胞外基质成分,使该部分组织粘连于子宫壁而不脱离以致持续性出血。而PR高表达的原因可由于患者个体差异。米非司酮具有弱的抗雌激素的特性,而雌激素促使子宫内膜增生,修复剥脱的子宫内膜创面。米非司酮的抗孕激素特性可能使药物流产的子宫内膜修复障碍,子宫的敏感性降低而减弱前列腺素对子宫的收缩作用,使蜕膜不易排出而滞留
8、宫腔,导致
