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1、..中华妇产科杂志1995年9月第30卷第9期565j主·米非司酮的研究进展翁梨驹erstne,,ous-,米非司酮(mifpio)即RU486由法国R目前了解米非司酮抗孕激素作用的主要环节在se,、。NAlUdaf药厂80年代初首先合成是与激素受体学说第(4)(5)步含米非司酮的二聚体及与D结合的,,。复合物其构形与含孕酮的不同不能激活受体BD和近代分子生物学同期发展的药物因此对其作用机H,。理、生物学特性,特别是分子生物水平的研究比一般药区的转录活化因子因而不能发挥孕酮的作用物更为深入,现重点介绍如下。已知所有抗孕激素都有不同程
2、度的抗糖皮质激素,一、作用机理活性推测这可能由于PR与糖皮质激素受体(GR)在.(一)米非司酮分子结构特点梭基端有50肠以上的氨基酸成分相同的缘故[3j米非PR,化学结构特点是在第11p位碳上引入二甲苯氨基司酮与人的及GR均有亲合力体外研究表明其与。,的炔诺酮衍生物[‘」一975Baulieu[2〕首次提出利用抗PR的相对亲合力是孕酮的5倍为有力的孕酮年兔子宫;,孕激素与孕激素受体(PR)结合的降调节来阻止排卵拮抗剂川而与GR的结合则需较大浓度当血清或干扰受精卵的运行和植入。从化学结构的立体构RU486,皮质醇浓度达10:1时,产生
3、最大抗糖皮质型看,1个与。抗激素均具有幽体激素基本骨架相垂直的激素效应[lj苯环结构。米非司酮的基本骨架为具有高度孕激素活(三)PR结构与米非司酮结合的关系性的炔诺酮,当11旦位碳上的氢被芳香族基团二甲苯米非司酮与PR的结合有种属特异性,可和人及,,氨基取代并与基本骨架垂直则呈现明显抗孕激素效大多数哺乳动物的PR结合而不能与地鼠和鸡的PR,[3]。这是由于在受体的HD区应结合B中某个氨基酸的改。(二)分子水平的作用机理变如果用半胧氨酸取代人PR上相应的第722位甘氨,,PR仁‘一6].米非司酮为受体水平的抗孕激素它和PR结合酸则会使
4、与米非司酮的结合失活、而阻断孕激素。eil,二(P)发挥生理作用根据wge报道人药代动力学,:,,。PR由934个氨基酸组成分子中有三个功能区[3j从米非司酮口服易吸收生物利用度好约40%单口5,,第567个氨基酸开始为DNA结合区(DBD);激素结合次服0mg约1小时后血清米非司酮水平达高峰,.,区(HBD)则占据分子梭基端的较大区域其中分别有半衰期20~25小时[l3据贺昌海田报道不论是否妊与受体二聚化及转录活化有关的功能区。在缺乏激素娠,服用米非司酮后,其吸收与代谢均很迅速,20分钟,ss,1一2,条件下人pR正常与热休克蛋白
5、(hp)90及hp7o结血中即可测到达峰时间小时而血药浓度达峰,,合。当P或抗孕激素进入细胞与受体结合后,首先为受时间和峰值与剂量不成比例故依药代动力学观点低,,剂量多次给药优于高剂量一次给药。体转型释放hsP然后二聚化形成二聚体(即两个受体,-,分子聚合)继之与DNA上相应的激素反应因子(hor米非司酮在体内的半衰期很长可能与其同血浆al。oneresponsiveeleen七,,粘蛋白(一种酸性糖蛋白)的结合有关因这种结合mmHRE)结合启动转录活化,因子transeriptionaetivatedfaetor,TAF),保护其
6、免被代谢并提供一个持续向靶细胞释放药物(从而通过,。,。,的储存库可使其抗孕激素效应增强主要排泄途径是mRNA合成蛋白质产生激素效应以孕激素为例进,3.:,〕入细胞内的过程大致如下(1)P与PR结合(2)受体通过粪便尿中发现的量小于10%[l,、,s,,3转型(3)释放hp(4)受体二聚化(5)与DNA上孕米非司酮的种主要代谢产物为单去甲双去甲,。,,酮反应因子(PRE)结合(6)激活TAF及丙炔醇米非司酮亦有较弱的抗孕激素效应口服后1小时即可测出。与其母体不同,血中代谢物浓度与剂。,:,量平行在大鼠中单去甲和丙炔醉代谢物可中断妊娠
7、作者单位100020北京首都医科大学附属朝阳医院妇其效力是米非1,产科司酮的/3推测它们与米非司酮共同发中华妇产科杂志1995年9月第30卷第9期,,。[,’日],挥作用为子宫自发活动通过内源性抑制因子孕酮与刺激因。口2mPG)。米非司酮在人体的分布研究很少服0g12子前列腺素(间的平衡来调节妊娠期高水平的孕,。,~15小时后行子宫全切在子宫肌和腹壁脂肪中发现酮抑制了子宫活动体外实验显示米非司酮刺激蜕膜。,。米非司酮及其去甲代谢物[l]Hil等[0]的研究发现中细胞和子宫内膜间质细胞产生PGFZa米非司酮可提口600mg4、2448
8、,期妊娠妇女单次服米非司酮后和小高子宫肌对PG的敏感性推测其主要是由于降低了,,胎血中米非PGPG,时胎儿血循环和羊水中存在药物司酮的分解代谢的关键酶脱氢酶的浓度抑制PG,。,—,最大值在服药后4小时表明胎盘转运此药迅速分解而子宫收缩
