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时间:2019-11-27
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1、米非司酮终止妊娠的研究进展与临床应用(朱克修)米非司酮做为一拮抗孕激素受体的密体类药物已被应用于妇产科的多个领域,特别是被广泛应用于终止妊娠。对米非司酮作用机制的研究也已发展到基因水平。本文着重对米非司酮在终止妊娠方面的研究进展及临床应用作以综述。作用机制冃前公认的米非司酮终止妊娠的作用机制是:米非司酮打孕酮竞争结合其受体,便体内孕酮水平下降,蜕膜组织变性、坏死,引起蜕膜与绒毛膜板的分离。但其中进一步的作用机制仍在研究中。一、抗早孕的作用机制关于米非司酮抗早孕的作用机制,近年来的研究已涉及到诸多方面,如细胞外基质(ECM),细胞因子及基因调控等。ECM中,IV
2、型胶原、纤维粘连蛋白(FN)及层粘连蛋白(LN)是目前研究的重点。ECM在细胞连接、增殖、移动、分化方面起重要作用。一旦破坏这些因素,早期胚胎着床及其后的细胞分化必会受到影响。有研究表明,在服用米非司酮组患者的早孕蜕膜中,IV型胶原及FN均明显减少,IV型胶原的降低主要见于腺体基膜,而FN则在蜕膜细胞间质中的降低最明显。有研究表明,胚泡入侵吋,其表面的半乳糖转移陋为蜕膜屮LN作用,产生特殊的营养物营养胚泡,称LN介导的胚泡与蜕膜的特殊连接系统。故认为LN是胚泡着床有利的连接条件。服用米非司酮后蜕膜小LN含量较正常对象组明显减少。慕质金属蛋白酶(MMPs)是-•
3、种非溶酶体酶的蛋白水解酶,是ECM水解的关键猶。孕激素能抑制人多数MMPs的合成和表达。张鑫圣口。等研究发现米非司酮可通过竞争结合孕激素受体,间接促进MMPs的表达,使ECM水解加强,从而影响早孕期住理过程。米非同酮可能通过影响MMPs与ECM的协同作用,而改变胚胎着床及宫内发冇的内环境,从而起到抗早孕的效果。坯胎的着床一定程度上可视为异体器官的移植,正常妊娠吋特有的免疫作用及细胞因子为囊胚的成功植人起很人作用。近年研究表明,米非司酮亦可能通过影响免疫细胞及细胞I大I子来抗早孕。卢士燕等[1叩研究发现CD4+、CD16+在服用米非司酮组较正常对照组升高,CD3
4、+、CD8+、CD4+/CD8+在两组则无明显差异,提示米非司酗可导致免疫微环境破坏,使母体免疫抑制减轻,排斥增强。张品等研究发现在服米非司酮流产的蜕膜中TNF—a表达率明显高于人工流产组,TGF—卩则低于人工流产组,提示米非司酮可能抑制TGF-I3活性,刺激TNF-OL的分泌。转化生长因子(TGF-P)可使滋养细胞分化为无浸润性的合体滋养细胞,抑制着床部位的免疫反应,成为阻止母体产生排斥反应的重要机理,有利于妊娠的维持。而肿瘤坏死因子(TNG—a)与TGF—卩作用相反,不仅可干扰滋养细胞的侵蚀,抑制子宫内膜的蜕膜化,还能促胎膜分泌前列腺素引发流产及早产。故米
5、非司酮对胚胎发育产生不良影响,最终导致流产。此外,越来越多的学者认为米非司酮通过诱导并促进早孕蜕膜细胞凋亡来实现使蜕膜变性坏死的过程。刘颖等研究发现服用米IE司酮后蜕膜细胞凋亡水平较对照组显著升高。丁峰等通过対凋亡相关基因的研究发现蜕膜细胞的最终凋广与bax表达增强及bcl一2表达降低有关。在米非司酮导致的流产中,bcl-2/bax途径可能是其诱导蜕膜界常凋亡致流产的机制之一。至于米非司酮是否肓接作用于绒毛膜,目前结论仍不一,但某些关于细胞凋亡的研究[121发现,在米非司酮诱导的流产中绒毛膜细胞的凋广率也增加,提示米非司酮可能直接作用于绒毛膜,但因样本量的限制
6、,仍缺乏统计学意义。综上所述,米非司酮抗早孕的机制是多方面、多水平的,而非单一的机制可能解释。二、中,晚孕引产的机制与抗早孕机制研究相比,对米非司酮中晚孕引产机制的研究甚少,特别是对中孕引产。可以推测,米非司酮抗早孕的机制也在中晚孕引产中发挥作用,但是否在屮晚孕引产屮还有其他特殊的机制,仍有-待研究。目前,对米非司酮用于足月引产屮的研究重点在于对胎儿的影响。有学者对足月引产后的胎盘形态学及母婴血牛化指标的研究发现,米非司酮lOOmg配伍小剂最米索前列醉对以上两方面无彩响。但罗惠娟等关于晚孕引产新生鼠脑组织的研究发现,米非司酮可造成新牛•鼠脑组织缺血缺氧损害。目
7、前这方血的研究仍限于小样本的动物实验,对胎儿远期影响仍缺乏研究,故临床上将米非司酮应用于足月引产应慎重。临床应用米非司酮用于终止妊娠已很普遍,但具体用法上仍不统一,故许多妇产科专家仍在探索,旨在寻找到最佳的用药方案。一、终止早孕这是米非司酮最早,最成熟的用法,口前用约方法主要有分次法和顿服法。分次法:第1天早8点口服米非司酮25mg,以后25mg/12hx3天,总量150mg,服药前后禁食2h,第4天早8点服米索前列B600ugo顿服法:第1天早8点服米非司酮150mg,服药前后禁食2h,第4天早8点服米索前列醇600ugo有硏究表明,这两种方法在流产成功率、
8、流产后阴道出血持续吋间和月经恢复上的差
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