第5讲急性呼吸窘迫征诊治进展.doc

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1、急性呼吸窘迫综合征的诊治进展白春学发病机制研究进展一、肺损伤(一)引起肺损伤的炎性介质1、蛋白酶中性粒细胞溶酶体中贮存有预先合成的蛋白酶，时刻准备在脱颗粒反应中释放。受到刺激的中性粒细胞可释放不同的蛋白酶，如中性粒弹性酶，能降解弹性蛋白和其它结构分子并破坏正常肺结构。已有几个研究发现，在ARDS患者BAL中弹性酶和其它蛋白酶含量异常。此外，ARDS患者病情进展时，血浆弹性酶水平也升高。2、反应性氧自由基反应性氧自由基（ROS）指由分子氧还原形成的高反应产物，包括超氧阴离子(O2.-)，过氧化氢(H2O2

2、)和羟自由基(OH·)，由还原型辅酶II（NADPH）氧化酶催化形成。后者为膜结合酶，仅存在于已分化的病原菌杀伤细胞中，如中性粒细胞和巨噬细胞。它可被细菌肽、补体片段和免疫复合物等很多信号激活，并将O2.-释放到细胞外。O2.-是高活性，不稳定的自由基迅速还原成溶液中更稳定的H2O2。如果存在还原铁离子(Fe2＋),H2O2即被还原成细胞毒性更强的OH·和形成Fe3＋。存在O2.-进行性产生时，O2.-还原Fe3＋成为Fe2＋，使其可从H2O2产生更多的OH·。近来又认识到，过氧化物通过与一氧化氮(NO)相互作用产生

3、更强的自由基过氧硝酸(peroxynitrate，ONOO-)，可被切开形成有毒的副产物，如OH-.4。OH·和ONOO-产物是引起组织损伤的主要氧自由基，通过脂类过氧化过程破坏细胞膜。此外，它们氧化巯基，并因此灭活任何依赖二硫化物键的酶和解聚多糖，引起某些细胞功能障碍和羟化带DNA切口的核苷酸，形成加合物阻碍基因转录。中性粒细胞和巨噬细胞是产生这些有毒自由基的主要细胞。然而应提出的是，虽然NADPH产生的O2.-最多，但不是唯一的来源。从缺血的肝脏或其它组织释放的黄嘌呤氧化酶，也是一个强效的细胞内外O2.-来源。它

4、支持内皮细胞的Haber-Weiss反应产生OH·。现已证明，黄嘌呤氧化酶能产生全部的反应性氧自由基瀑布，与缺血灌注的组织损伤有关。3、抗蛋白酶和抗氧化剂防卫作用正常肺存在保护性机制对抗弹性组织溶解和氧自由基反应，其中对抗弹性酶的主要为α1-抗胰蛋白酶(α1-AP)。ARDS发病过程中，由于中性粒细胞产生过多弹性酶，氧化灭活α1-AP，导致肺泡促弹性组织溶解和抗蛋白酶活动之间的不平衡。正常肺细胞也含有大量抗氧化剂，如过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，分别去除O2.-和H2O2的毒性。细胞内谷胱甘肽也是H2O2的主要清

5、除者。曾有报告ARDS患者BAL中谷胱甘肽减少。目前尚没发现特异性OH·或ONOO-的清除者，但是，如果O2.-被有效地清除后，即可防止它们形成，(二)程序化细胞死亡以前的发病机制中，均假设炎症性细胞损伤来源于外源性化学攻击，然而，如果内环境生物学平衡机制有效，细胞周围环境转变为致命毒性是缺乏说服力的。但这可以从另外角度，用程序化细胞死亡(凋亡)来解释。凋亡的研究最早为免疫学和胚胎学，直到最近才延伸到ARDS。1991年首次报道细胞因子TNF可诱导正常内皮细胞凋亡。最近发现体外培养的肺泡上皮细胞释放的一个因子可

6、保护肺动脉内皮细胞接触TNF后免于凋亡。这一现象提示，ARDS中损伤的肺泡Ⅱ型细胞一内皮细胞和上皮完整性是相互依赖的。目前尚缺乏ARDS与凋亡直接关系的研究。然而，为加速理解ARDS，已提出了几个关键概念：(1)细胞破坏不是外伤原因直接引起，而与传导信号有关,(2)细胞间交流是细胞变化与功能的整合成分；(3)细胞因子，炎症介质可始动肺泡上皮细胞和内皮细胞凋亡，导致ARDS。一、细胞因子网和瀑布(一)细胞因子瀑布1、近端细胞因子在ARDS中的作用在败血症早期，单核巨噬细胞反应到革兰氏阴性杆菌内毒素后产生近

7、端细胞因子TNF-α和IL-1β。给人输注TNF-α或IL-1β后可导致脓毒败血样状态，病理生理学特点很难与输注革兰氏阴性菌内毒素引起的区别。临床研究也发现，与健康人比较，ARDS及其高危患者BAL中TNF-α或IL-1β升高。75%的ARDS和半数高危患者中均可发现血浆TNF-α升高，提示它不是ARDS的特殊标记，但血浆和BAL中近端细胞因子水平持续升高，是预后差的指标。通过原位杂交方法发现，在ARDS患者BAL细胞中可检测到TNF-α的mRNA，但极少发现于健康志愿者中，提示肺泡内炎症细胞(巨噬细胞和中性粒细胞

8、)可能是ARDS患者BAL中TNF-α的来源。然而，仍缺乏肺泡巨噬细胞衍生的细胞因子和ARDS发病机制中间的联系证据。2、远端细胞因子在ARDS中的作用中性粒细胞肺浸润的机制较复杂，含有粘附分子与中性粒细胞和肺内皮细胞表面相互作用，以及相关的特殊肺解剖因素，包括(1)高分支的微血管网；(2)肺毛细血管内血流相关的分散力；(3)激活的中性粒细胞