短链脂肪酸促进人和小鼠gastroids中产ghrelin细胞分化和小鼠胃排空的生理机制研究

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1、第二军医大学博士学位论文短链脂肪酸促进人和小鼠gastroids中产ghrelin细胞分化和小鼠胃排空的生理机制研究Theeffectsofshortchainfattyacidsonthedifferentiationofghrelinproducingcellsinhumanandmousegastroidsandgastricemptyinginmice研究生姓名叶博学科及专业内科学(消化系病)学位类型I临床医学专业学位导师李兆申教授指导老师ChungOwyang教授廖专副教授胡良嗥博士高峻博士周诗逸博士培养单位

2、第二军医大学第一附属医院万方数据独创性声明本人声明所呈交昀学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：叶勰日期：矽tf年厂月妒曰学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二：军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可

3、以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀搏硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：p卞捣导师签名：日期：沙匿年r月矽日日期：a口lf年妇勘日万方数据目录中文摘要1英文摘要4缩略词表8第一部分小鼠gastroids的原代培养9引言9材料和方法10结果14讨{仑16第二部分人gastroids的原代培养23引言23材料和方法24结果28讨论30第三部分短链脂肪酸在小鼠gastroids

4、中对产ghrelin内分泌细胞分化的影响和相关机制研究34引言34材料和方法．．．36结果43讨论52第四部分短链脂肪酸在人gastroids中对产ghrelin内分泌细胞分化的影响和相关机制研究58引言58材料和方法60结果66讨论73第五部分短链脂肪酸促进小鼠胃排空的生理机制研究80引言80万方数据材料和方法8l结果92讨论97全文总结104综述106参考文献111在读期间发表论文和参加科研工作情况121致谢124万方数据短链脂肪酸促进产ghrelm细胞分化和胃排空的生理机制研究摘要短链脂肪酸促进人和小鼠gastr

5、oids中产ghrelin细胞分化和胃排空的生理机制研究Ghrelin是由胃粘膜中的内分泌细胞分泌而来，结构上与胃动素相似，是生长激素促分泌素受体的第一个内源性配体，由28个氨基酸组成，分子量3310，ghrelin有两种存在方式，即N端3位丝氨酸残基辛酰化和非酰化的ghrelin。它除了促进生长激素的释放、促进糖代谢、促进食欲、促进细胞增殖和抑制炎症因子释放外，还具有促进胃动力和加速胃排空的作用。但是，生理情况下血清中ghrelin只在长时间禁食后才会增加，并于进食后减少。因此它很难调节餐后的胃排空。膳食纤维是包括可

6、溶性纤维和不可溶性纤维的一种复杂的碳水化合物。不可溶性纤维有很多重要的特点，但可溶性纤维素可以在结肠经菌群酵解后产生大量的具有生理活性的产物，其中最主要的是短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。它们在消化道有着非常重要的作用，包括给肠道上皮细胞提供能量和改变消化道的功能和结构。这些作用主要通过作用于GPR41和GPR43介导。Petersen等通过三维体外培养人和小鼠小肠organoid(器官球)的平台，发现短链脂肪酸可以选择性促进人和小鼠小肠organoid中L细胞的大量分化，从而促进大量GLP．1的分泌。消化道上皮包含

7、一个持续快速更新的系统，由肠道干细胞触发。这个系统可以很好的用来研究细胞的分化、增殖和迂移。最近，Sato和他的同事通过体外培养胃、小肠和结肠的上皮或者单独分离的干细胞进行体外培养，长成隐窝或腺体结构，这种结构可以持续产生组织来源的各种分化细胞。这些三维上皮结构起初命名为“organoid”，为了避免组织来源的混淆和由之前由隐窝和腺体周围的肌成纤维细胞组成的organoid的区别，我们把来源于胃的命名为gastroid，来源于小肠的命名为enteroid，来源于结肠的命名为colonoid。这种体外培养系统可以用来继续

8、研究胃肠道干细胞的调节和消化道上皮细胞的增殖和分化。由于胃排空延迟的疾病很常见，包括糖尿病性或者特发性胃轻瘫、功能性消化不良、手术后和肠内营养的患者。主要症状有胃饱胀感、腹痛、腹胀、早饱、恶心甚至呕吐。目前ghrelin已经被证明可以增加胃的三相收缩促进胃排空。因此，本研究利用gastroids三维体外培养系统，研究短链脂肪酸对产