药品不良反应信号检测方法研究进展

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1、药品不良反应信号检测方法研究进展谢永军(福建省长汀县食品药品监督管理局366300)【摘要】通过对药品不良反应(ADR)信号检测方法历史背景的了解，进一步对ADR信号检测方法进行系统的介绍，并了解各种检测方法的优缺点，为其在实际数据库中的推广使用提供参考。此外，针对经典ADR信号检测方法自身的局限性，对数据挖掘新方法的使用进行探讨，以期对该领域的后续研究有所启示。【关键词】药品不良反应信号检测方法比例不平衡算法新方法展望【中图分类号】R95【文献标识码】A【文章编号］2095-1752(2012)30-0007-021、药品不良反应信号检测方法研究背景自上世纪六十年代开始建

2、立药品不良反应自发报告系统以来，就有学者提出要通过定量方法检测信号。⑴但随着药物不良反应监测网络的发展和不良反应上报观念普及，各国不良反应中心每年收到的不良反应报告越来越多，以至于用手工的方法对每份不良反应进行评价变成了一项难以完成的艰巨任务，传统的药物不良反应信号人工检出和分析方法(如病例对照研究、队列研究、药物的临床随机对照试验等)，逐步暴露出许多局限性。而依赖于计算机系统自动发现不良反应信号成了主流，它以大型不良反应数据库的不良反应发牛作为背景，可以发现上报率明显高出背景发生率的不良反应信号。数据挖掘也被称作数据库知识发现(knowledgediscoveryinda

3、tabase,KDD),是伴随着人工智能和数据库技术的发展而出现的一门技术。⑵该技术是指从大量的、不完全的、有噪声的、模糊的、随机的实际应用数据中，提取有效的、新颖的、潜在有用的以及最终可被理解的信息和知识的过程。⑶相对传统的药品不良反应信号探索方法而言，数据挖掘方法能够更快和更准确的识別潜在的药品不良反应问题，而且扩展了药品安全的视野和知识，能够更好的为药品牛产企业和监管部门决策提供支持。［4］⑸通过实践证明，只有通过数据挖掘技术(DataMiningAlgorithm,DMA)挖掘信号才有利于对数据库中的系列病例进行进一步的分析评价，否则逐个的个案病例评价既浪费时间且效

4、率低下。[6][7]目前，信号检测的算法目前并没有一个金标准。当前世界主要国家和机构数据挖掘技术拥有一系列较为成熟的算法，包括比值失衡测量法、决策树方法、关联规则算法、遗传算法、分类及聚类算法等。[3]比例不平衡算法被各国广泛釆用,主要包括：成比例报告比值比法(ProportionalADRReportingRatio,PRR)>报告比值比法(ReportingOddsRatio,ROR)、MHRA法(英国药物和保健品管理局采用的方法)、贝叶斯可信区间神经网络传递法(BayesianConfidencepropagationNeuralNetworkMethod,BCPNN

5、),经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法(EmpiricalBayesianGammaPoissonShrinker,GPS)等。例如，WHO成立了乌普萨拉全球药品监测中心(uMc)应用的是贝叶斯置信神经网络(BcPNN)；⑻美国食品药品监督管理局(FDA)则采用多项伽马一泊松压缩估计法(multi一itemgammapoissonshrinker,MGPS)；法国对于Pharmacovigilancedatabase(PV数据库)中1995至1999年期间所有中风病例的报告用ROR进行了分析。⑼我国上海ADR中心尝试应用PRR法对2003-2004年上报的ADR报告进行筛选分析

6、，建立了不良反应自发呈报数据库定量信号检测系统。国内药物监测机构以及相关科研机构在应用数据挖掘的技术进行ADR信号检测研究，主要以应用和验证国外现有的不良反应监测方法为主，使用新的药物不良反应监测方法的案例还比较少。2、经典的药品不良反应信号检测方法一比例不平衡算法2.1比例不平衡算法的基本理论比例不平衡算法是建立在经典的四格表的基础上(见下表)，其基本思想就是估计自发报告中实际岀现的某种ADR数量与预期数量或者与其他药物引发的其他不良反应数量的比值，如果测量的比值非常大，超过所规定的阈值，称为失衡(disproportionality),提示可疑药物和可疑不良反应之间很可

7、能存在某种联系,而并非是由于机会因素或者数据库混杂因素所致。其中PRR和ROR(频数法)为用于单因素统计分析；BCPNN、GPS和MHRA法多用于多因素统计分析。比例不平衡算法用在药物不良反应信号发现领域的前提假设有两个：1、由于药物不良反应报告受不确定因素的影响，因此并不是每一份都是真实可靠的;2、若药物与不良反应的确有联系，那么该药物一不良反应组合会在数据库里许多报告中岀现，从而导致出现的比例会明显高出整个库中其他药物一不良反应组合出现的比例。采用比例不平衡算法筛出的信号都是出现比例明显高出数据库中其他组合的药