抗动脉粥样硬化药1

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1、第二十二章抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是常见的心血管疾病，是环境因素与遗传因素相互作用的多因素、多基因表达异常所致。动脉粥样硬化主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。抗动脉粥样硬化药（antiatheroscleroticdrug）根据其作用机制分类：调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类保护动脉内皮药第一节调血脂药调血脂药包括：他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）抑制胆固醇吸收的药烟酸贝特类（苯氧酸类）鱼油原发性高脂

2、蛋白血症和治疗药物类型升高的脂蛋白ChTG动脉粥样硬化的危险治疗药物ⅠCM++++－无ⅡaLDL++－高度他汀类±树脂ⅡbLDL+VLDL++++高度贝特类，他汀类，烟酸ⅢVLDL++++中度贝特类ⅣVLDL+++中度贝特类（±鱼油）ⅤCM+VLDL+++－无（±鱼油）一、他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）常用的药物包括：洛伐他汀（1ovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（f1uvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）【药理作用与作用机制】他汀类因其本身或其代谢物的结构与HMG-CoA相似，可在

3、胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制HMG-CoA还原酶活性（本类药物对此酶的亲和力较HMG-CoA强10000倍），使甲羟戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆LDL水平。【体内过程】洛伐他汀和辛伐他汀是前药，口服后代谢成为有活性的开环羟基衍生物。普伐他汀具有开环内酯结构。氟伐他汀、阿伐他汀为含氟的活性物质。口服后氟伐他汀几乎全部被吸收，其余他汀类的口服吸收率介于40%~75%之间。他汀类均有较高的首过效应。多数药物从胆汁中排泄，约5%~20%在尿中排泄。阿

4、伐他汀的血浆t1/2较长为24h，其余的他汀类t1/2为1~3h。【临床应用】适用于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者心肌梗死和中风的二级预防。胆固醇升高等高风险患者，特别是有其他的动脉粥样硬化危险因素患者的一级预防，以及糖尿病性和肾性高脂血症。也用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症。【不良反应】胃肠道反应、失眠和皮疹严重的不良反包括横纹肌溶解症、肝炎以及血管神经性水肿等。与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重，也容易发生在体重较轻的患者和甲状腺功能低下患者。肝脏疾病者慎用，亦不宜用于孕妇和哺乳期妇女。二、抑制胆固醇吸收

5、药（一）胆汁酸结合树脂（bileacidbindingresin）考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（co1estipol，降胆宁）【药理作用与机制】1.在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收而中断肝肠循环，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸。2.阻碍胆汁酸重吸收，促其排出，进而解除胆汁酸对7羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。【临床应用】主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而TG水平正常不能使用他汀类的高胆固醇血症患者。与其他调血脂药联合应用，如与他汀类，可起到协同作用；考来烯胺与普罗布考（

6、probucol）合用，既有协同降脂作用，又可减少不良反应。【不良反应】常见胃肠道不适、便秘等血浆TG水平增加长期应用，可能干扰脂溶性维生素以及一些药物的吸收，如干扰氯噻嗪、地高辛和华法林等吸收，应在给予本类药物前1h或4～6h后用上述药物。（二）依泽替米贝（ezetimibe）通过阻断小肠上皮刷状缘上的NPC1L1（Niemann-PickC1-like1protein)受体而特异地抑制胆固醇的吸收。该药口服给药后吸收进入小肠表皮细胞刷状缘发挥其作用。代谢后约80%成为有药理活性的依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷结合产物。总依泽替米贝（原形加上与葡萄糖醛酸结合型）浓度在用药后1~2h

7、达到高峰，半衰期接近22h。与树脂不同，它可以随乳汁分泌，禁用于哺乳期妇女。三、烟酸（nicotinicacid）【药理作用】通过多种途径影响脂蛋白代谢：1．抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝脏，从而减少了肝脏合成TG的原料。2．在肝脏通过影响脂肪酸的脂化以及增加apoB的降解减少TG的合成。TG合成减少也降低了VLDL的水平，并因而减少了LDL的浓度。3．增加LPL的活性，促进CM和VLDL中TG的清除。4．升高HDL-C和apoA-Ⅰ的水平，apoA-Ⅰ是HDL的主要载脂蛋白，