pi3kakt信号通路在骨肉瘤的研究进展

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1、PI3KAkt信号通路在骨肉瘤的研究进展张宜1,2(综述)杜远立2(通讯作者审校)刘新宗2(1三峡大学湖北宜昌443002)(2宜昌市第一人民医院骨科湖北宜昌443000)【摘要】骨肉瘤(osteosarcoma)是源于间叶组织的恶性肿瘤，以能产生骨样组织的梭形基质为特征，为最常见的恶性骨肿瘤之一，约占所有骨肿瘤的20%,好发于青少年，致死率及致残率极高。研宄表明，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)可调节对生长因子、细胞因子和癌基因Ras起反应的细胞生存信号，PI3K/Akt信息传导通路的激活己被认为是肿瘤细胞抗凋亡的主

2、要机制之一。近几年PI3K/Akt信号通路及骨肉瘤的研宄已成为热点，木文就其研究进展综述如下。【文献标识码】A【文【关键词】PI3K/Akt通路骨肉瘤【中图分类号】R73-3章编号】2095-1752(2014)03-0043-02l.PI3K/Akt信号通路的机制研究丝/苏氨酸激酶(serine/threoninekinase，Akt),乂名为蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)是生物信号传递途径中的重要分子，并与磷脂酰肌醇232羟基激酶(phophati2dylinostitol232kinase,P

3、I3K)构成重要的PI3K/Akt信号传导通路，Akt是PI3K信号通路下游重要的效应子，Akt凭借其在细胞信号网络的枢纽地位成为多种肿瘤发生发展、侵袭转移机制乃至靶向治疗的研宄热点［1］。该通路在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌等疾病中研究较多。PI3K/Akt信号通路途径及其调控机制较为复杂，PI3K通过两种方式激活，一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起二聚体构象改变而被激活；另一种是通过Ras网状激活系统(reticularactivatingsystem)，和pllO直接结合导致PI

4、3K活化。活化的PI3K产生第二信使3,4,5-三磯酸磷脂肌醇PIP3(triphosphoinositi-de,PIP3),PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和磷酸肌醇依赖激酶(PDK1)结合，改变Akt的蛋白结构，使之移位到细胞膜，可使膜上的PDK21和PDK-2发生蛋白磷酸化，促使PDK1磯酸化的Ser308(Phospho-serine/threonineproteinkinase)导致Akt活化即磯酸化为磯酸化蛋白激酶B(phospho-Akt，P-Akt)。P-Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下

5、游一系列底物如caspaSe9(人胱天蛋白酶9，humancaspase9)、NF-κB(核因子κB，nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells)、GSK23(糖原合成酶激酶23,glycogensynthasekinase23)等改变，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等。丝氨酸/苏氨酸蛋闩激酶(Akt)可调节对生长因子、细胞因子和癌基因Ras起反应的细胞生存信号［2］研究表明，PI3K/Akt信息传导通路的激活己被认为

6、是肿瘤细胞抗凋亡的主要机制之•-。现有文献报道,FKHRL1受PI3K/Akt磷酸化级联通路的调节，其活性与磷酸化状态直接相关。forkheadlikel(FKHRLl)对某些调节细胞周期的抗凋亡或促凋亡基因有调节作用，可以通过Fas和Bcl-2多途径活化caspase,诱导细胞凋亡。目前大量的实验研究表面，在多种肿瘤细胞中存在PI3K/Akt信号通路，活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游一系列底物，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡等。2.PI3K/Akt信号通路在骨肉瘤细胞上的表达Akt在肺癌［2］、乳腺癌［3］

7、、前列腺癌［4］、膀胱癌［5］，等多种肿瘤细胞表面表达。在陈善明等［10］的实验研究中采用免疫组织化学SABC法检测48例骨肉瘤、15例骨软骨瘤标本中AKT表达的阳性细胞。其实验结果Akt的阳性表达率在骨肉瘤中为87.5%,在骨软骨瘤中为33.3%，两者比较有显著差异(P<0.05)。Zhao等［11］的研究中也提到了PI3K/Akt通路在人骨肉瘤中的表达，miR-221的表达上调，能诱导人成骨肉瘤恶性表型，而敲除miR-221的这种表型得到反转，这表明miR-221的可能是一个潜在的骨肉瘤治疗靶点。在同济的研究

8、中，p-Akt蛋白也被检测免疫印迹分析检测出。在日本金泽大学的研究中也提到了咖啡因诱导增加人骨闪瘤细胞(MG63)内cAMP水平，PTEN激活及Akt蛋白失活。这些研究都证实了Akt在骨肉瘤细胞膜上表达。2.骨肉瘤的治疗骨闪瘤易于侵及生长迅速的干骺端，最典型的位置是在管状骨，股骨远端及胫骨、肱骨近端是常见发病部位。患者最早出现的临