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1、PI3KAkt通路与神经管发育的研宄进展安彦新1王建华2钟儒刚11.北京工业大学生命科学与生物工程学院,环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室;2.首都儿科研究所北京100000【摘要】神经管畸形(neuraltubedefects,NTDs)是狂胚胎发育早期，由于神经管不闭合或闭合不完全引发的先天性畸形.正常神经管发育过程中,细胞程序性细胞死亡是发育不可缺少的因素.PI3K/Akt信号通路是细胞内重要信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，与细胞凋亡、增殖等过程密切相关.文章对PI3K/Akt信号通路调控细胞凋亡作用与神经发育之间的关系进行
2、综述，以期对NTDs发生机制的进一步阐明提供思路及线索.【关键词】祌经管畸形;PI3K/Akt;凋亡【中图分类号】R446.1【文献标识码】B【文章编号】1008—6315(2015)12—1236—011神经管畸形(neuraltubedefects,NTDs)NTDs足胚胎发育早期，神经管不闭合或闭合不完全引发的严重先天性畸形，一旦发生不可逆转，多在孕期或出生后短时间内死亡.祌经管的发生和分化通过细胞形态变化、增殖、凋亡、分化等过程实现,在此期间,所有阻碍和干扰神经管正常发育的遗传及环境因素均可导致神经管闭合障碍引起NTDs[l].中国是NTDs
3、高发国家，每年发生NTDs8—10万例,高危人群主要分布在北方,胎儿和新生儿中发病率可达10‰,是世界各国平均发病率的10倍[2].NTDs分开放性和闭合性两类,开放性NTDs最为常见，人类NTDs发生在受精后第17—30天神经胚形成过程中,括先天无脑畸形、颅脊柱裂和开放性脊柱裂;闭合性NTDs较少见，发生于祌经胚形成之后，包括脑膨出和隐形脊柱裂.胚胎神经管闭合的过程不能正常进行,使大脑或脊髓神经组织暴露在胚外环境，导致神经退行性变在子宫内发生，造成神经损伤导致功能丧失[3].目前NTDs发生的确切分子机制尚不清楚,许多学者利用动物或细
4、胞模型研究NTDs相关分子机制.小鼠胚胎神经管闭合开始于胚胎发育第8天,闭合点1首先闭合，向头部方向延伸形成未来脑部神经管，同时也向尾部沿着脊髓形成脊椎;然后，闭合点2与3开始向头部尾部双向闭合.在初始闭合的位点，神经褶的开放区域叫做神经孔.这些神经孔逐渐从闭合点1和2双向关闭，从闭合点3向尾部关闭.当胚胎发育第10天，后神经孔在大约16个体节处闭合完成，标志初级神经胚的形成完成［4］.人体胚胎发育过程中，神经管在受精后17-18天开始闭合，开始于类似小鼠体内闭合点1，神经板喙末端的闭合如同小鼠闭合点3的发生，而人体胚胎闭合点2过程的存在一直存在争议
5、.初级神经胚形成后，下餓和尾骨的神经管区域通过次级神经胚形成过程完成，这是小鼠和人类两者神经管发育公认的特性［5］（图1）.神经管闭合失败会导致严重的NTDs出生缺陷.图1小鼠A和人类B胚胎神经管闭合过程及NTDs主要表型［26］1.1NTDs与细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis）或称其为程序性细胞死亡（卩「008「31710^€^11（^1：11凡0）是指组织中某辟细胞受内在基因调'^,通过主动的生化过程自杀、死亡的生物现象.细胞凋亡在胚胎正常发育、器官和组织形态发生或功能确定等多种生命活动的调节中发挥重要作用.这种形式的细胞死亡极易受到外界因素
6、干扰,致畸原可直接或间接干扰己知或未知发育关键基因表达，引起器官或组织发育过程中调节作用失常，导致畸形的发生.神经管发生涉及中枢神经系统建立,是指神经板出现到神经管闭合的发育过程，神经板必须准时准确地关闭形成神经管，神经系统才能正常发育.神经系统发育是从结构简单的神经板到构筑精巧精细复杂神经网络的极其复杂的生物学过程，涉及到神经元和神经的发生、增殖、迁移、决定、分化、细胞凋亡、突触形成及神经网络三维构筑形成.必须遵循生长和退化、增殖与死亡并存，一旦平衡遭到破坏，将导致神经管发育畸形.在神经管闭合过程中，神经管关闭缺陷与神经上皮或周围组织异常凋亡相关［
7、2］.2PI3K/Akt信号通路2.1PI3K/Akt信号通路与细胞凋亡PI3K/Akt信号通路是细胞内重要信号转导通路，磯脂醜肌醇3—激酶(phosphatidylinositol3—kinase,PI3K)可使肌醇环第3位羟基磷酸化，是肌醇和磷酸酰肌醇的重要激酶.Akt是PI3K信号通路主要下游分子，约由480个氨基酸残基组成,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋A激酶.PI3K激活的Akt可通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白.PI3K/Akt信号通路受多种因子的调节，其中肿瘤抑制因子PTEN(phosphataseandtensinhomologdeGle
8、tedonchromosometen)催化PIP3生成的逆反应:即将PIP3转化为PIP2，抑制PI3K/A
