信号通路与心脏发育的关系

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1、信号通路与心脏发育的关系【关键词】Notch信号;心脏发育　细胞发育受到自身或外在的、近程或远程的信号调控，其中细胞之间的相互通讯在细胞发育中扮演重要角色[1]。在调控细胞发育的若干信号通路中，Notch是相邻细胞之间互相通讯进而调控细胞发育的典型信号通路，并且越来越多的证据表明Notch信号介导的细胞间通讯在心脏发育过程中起重要作用，Notch信号通路的突变会导致小鼠和人类心脏发育异常。现将Notch信号通路与心脏发育的关系综述如下。　　1Notch信号通路的分子组成　　Notch信号通路的构成：完整的Notch信号通路由Notch受体、Notch配体和细胞

2、内效应分子CSL(CBF1、SuppressorofHairless、Lag-1)，而CBF1、SuppressorofHairless、Lag-1是这个蛋白在哺乳动物、果蝇、线虫的不同名称)DNA结合蛋白等效应物、Notch的调节分子等组成。　　1.1Notch受体是一个相对分子量为30000的Ⅰ型膜蛋白，大约由2500个氨基酸组成，羟基端在细胞质内，氨基端在细胞外。根据与细胞膜的关系大体上可分为胞外区、跨膜区、胞内区(Notch15intracellulardomain，NICD)三部分。胞外区和NICD均高度保守。胞外区包含一组串联排列的表皮生长因子样重

3、复序列(epidermalgrowthfactor-likerepeats，EGFR)和3个Lin/Notch重复序列。EGFR在Notch受体和配体结合中起关键作用，在果蝇中Notch受体的第11位和12位EGFR介导了其与配体结合。在哺乳动物细胞中，已经发现4种受体(Notch1-4)，其区别主要是EGFR重复序列。这些基因的表达遍及胚胎发育过程的各个组织，以及成熟组织中具有增殖能力的细胞层。跨膜亚基包括跨膜区、RAM序列、CDC10/锚蛋白重复序列、NCR(NotchCytokineResponseregion)、PEST、多聚谷氨酰胺序列等结构域。CD

4、C10/锚蛋白重复序列是Notch分子中最保守和最基本的结构域，它不仅与其他蛋白分子直接作用，还具有反式激动功能。NCR结构域具有细胞因子特异性。PEST结构域与蛋白降解有关[2]。果蝇Notch和哺乳动物Notch1-3还有核定位信号和OPA序列。　　1.2Notch配体与受体一样为Ⅰ型跨膜蛋白。果蝇Notch配体有2个同源物Delta和Serrate，线虫的Notch配体为Lag2，故又称Notch配体为DSL蛋白。脊椎动物体内也发现了多个Notch配体，与Delta同源性高的称为Delta样分子，与Serate同源性高的被称为Jagged。目前，发现人类

5、的Notch配体有Delta-like1、3、4和Jagged1、2配体，15DSL结构域在进化中高度保守，是配体与受体结合、激活Notch信号所必需的[3]。这些配体均是单次跨膜糖蛋白，其胞外区含有数量不等的EGFR样重复序区，N端由一个结合Notch受体所必需的DSL基序，Notch配体的胞内域较短，只有70-215个氨基酸残基，功能目前不清楚。近年来研究发现，Delta1的胞内域能够诱导细胞的生长抑制。　　1.3细胞内效应分子CSLDNA结合蛋白CSL蛋白是一种DNA结合蛋白，是Notch信号通路中关键的转录调节因子。CSL是脊椎动物中的CBF1、果蝇中

6、的Su(H)及线虫中的Lag-1等转录因子的缩写，作为Notch信号通路中的初级效应分子，NICD进入细胞核后，其Rel同源区N端的B折叠结构域与Notch的活化形式NICD结合形成NICD-CSL复合体，此复合体再通过CSL分子的RHR及其N端的32-435位氨基酸残基与GTGC～AA序列结合，进而激活靶基因的表达[4]。研究表明Notch信号的靶基因多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子(basichelix-loop-helix，bHLH)，如哺乳动物中的HES(hairy/enhancerofsplit)、果蝇中的E(spl)(enhancerofsplit

7、)等[5]。　　2Notch信号通路　　Notch信号转导过程的特点是不需要第二信使和蛋白激酶的参与，就可直接接受临近细胞的信号并传到细胞核，激活相关转录因子的表达，这种传导方式虽放大效率低，但特异性强，可基本避免其他信号的干扰。Notch配体与受体结合后，在TACE(Tumornecrosisfactorα-converting15enzyme,TACE)作用下，Notch受体于细胞膜外被酶切，释放出和Notch配体连接的胞外部分J。随后在y一分泌酶的作用下，胞内段被酶切，形成可溶性的NICD转移至核内，通过激活转录因子CLS而调节基因表达。CSL作为Not

8、ch信号通路的初级效应分子，通过其N端