临床医学论文-信号通路与乳腺发育及乳腺癌发生的关系

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1、临床医学论文■信号通路与乳腺发育及乳腺癌发生的关系【关键词】Hedgehog信号通路・乳房・乳腺肿瘤细胞间通讯是发育中的重要事件。大量的研究表明，Hedgehog信号通路对于动物的止常胚胎发冇和器官形成具有重要作用。其调节异常可导致严重的疾病，包括各种发育缺陷和癌症等。木文就Hedgehog信号通路的组成及其与乳腺发育和乳腺癌发生的关系研究进展进行综述。1Hedgehog信号通路Hedgehog基因编码-•种分泌性信号蛋白，最早在果蝇屮作为体节极性基因被发现，哺乳动物中发现其同源基因有3个，分别为Sonichedgehog(Shh)、Indianhedgehog

2、(Ihh)和Deserthedgehog(Dhh)。Hedgehog(Hh)蛋白家族成员均曲2个结构域组成：氨基端(HhN)和竣基端(HhC)，其中HhN具冇Hh蛋白的信号活性，IfuHhC则具冇自身蛋白水解酶活性及胆同醇转移酶功能。Hedgehog编码的前体蛋白合成后并无生物学活性，只有通过前体蛋白C未端的一部分氨基酸的口身磷酸化作用，切除了C末端后剩下的N末端片段经双重脂质修饰后才有活性［1、2］。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋口Dispatched的帮助下，将其从胞内释放出来，作用于它的效应细胞［3］。效应细胞膜上有两种受体,即Patched(

3、Ptc)和Smoothencd(Smo)。受体Ptch由肿瘤抑制基因Patched编码,由12个跨膜区的单一肽链构成,能与配体直接结合,对Hedgehog信号通路起负调控作用。在脊椎动物中,Ptch有2种,Ptchl和Ptch2,它们均在Hh效应细胞中表达。受体Smo由原癌基因Smoothened编码，与G蛋白偶联受体同源，曲7个跨膜区的单一肽链构成，它的功能受P【ch的影响。关于Ptch与Smo的作用机制目前存在多种假说，总的来说，在缺少Hh配体时,Ptch抑制Smo的功能；Hh配体存在时,Ptch与Hedgehog结合，从而解除Ptch对Smo的抑制,引起H

4、edgehog信号通路的激活［4］。在脊椎动物中,Hedgehog信号通路的胞内信号分了为Gli基因家族，目前已鉴定出3个成员，分别为GlibG112和Gli3oGli蛋口是分子量较大的多功能转录因子(1000个氨基酸以上),它的家族成员只有在维持全长吋才具有转录激活子的功能，启动下游靶基因的转录；当竣基端被蛋白酶水解后，就形成了转录抑制子，抑制下游靶基因的转录。Hedgehog信号传导直接影响G1i蛋白的命运。实验证明，在缺少配体时，G1i通过与Costal2>Fused、Su(fu)形成一个大的蛋白复合物，与微管组织结合，Gli蛋口经蛋口酶剪切，C端片段转运

5、到细胞核内，执行转录抑制了功能；配体存在时，配体与Ptch结合，从而解除对Smo的抑制，Gli从大的复合物中释放出來，全长Gli转移到细胞核内，激活靶基因的转录［5］。1Hedgehog信号通路与乳腺的发育乳腺是一种源于皮肤的器官，由一个管状系统组成，它的生长、发育与功能分化需要上皮上皮以及上皮间质基质的相互作用，而上皮间质的信号传导在器官形成过程中具有重要作用［6］。已有研究表明，上皮间质Z间的Hedgehog信号传导在肺、肠、毛囊和牙的发育中具有重要作用。在此研究基础上，David等提岀了一个Hedgehog信号传导模型，即Hedgehog信号源自上皮，其靶

6、标为邻近的间质，通过在间质细胞中表达的Ptch受体和Gli转录因子，促进间质细胞的增殖和分化，同时又反过来驱动乳腺上皮细胞的增殖［6］。也有证据表明，妊娠期和泌乳期的乳腺中存在直接的上皮上皮间的Hedgehog信号传导。总Z,在乳腺止常发育过程中，Hedgehog信号通路是介导上皮间质相互作用的一个重要信号系统。目前关于Hedgehog信号通路在乳腺发育中的作用的研究主要集中于Ihh、Shh、Ptchl与Gli2°从已有实验结果可以推断,Ihh、Ptchl与Gli2可能是调节乳腺发育的Hedgehog信号通路的主要成员。小鼠的实验结果表明［7］,Ptchl位点单

7、体不足（基因功能缺失）会导致严重的乳腺导管的组织缺陷，主要表现为导管异常增牛，出现增厚管壁，但这种缺陷在妊娠后期和泌乳期会得到恢复。这种表型逆转与Ihh的表达水平提高有关。妊娠早期和晚期Ihh在乳腺导管和发育的腺泡中表达量较高，泌乳期表达量最高。Ptchl与Ihh的表达基本一致，妊娠期和泌乳期表达量增加，而在乳腺进入衰退期的前儿天检测不到，到乳腺重建期又开始表达。在整个乳腺发育过程中Ptchl在上皮和周围间质（或围管基质）屮表达，Ihh限定在上皮屮表达，表明在乳腺发育过程屮存在自分泌和旁分泌的Hedgehog信号传导机制［7、8］。原位杂交结果表明，在小鼠乳腺发

8、育的任何时期Shh缺少表