微RNA-34a与乳腺癌相关信号通路.pdf

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1、·50·2014年1O月第8卷第5期ChinJBreastDis(ElectronicEdition)，October2014，Vo1．8，No．5·讲座·微RNA．34a与乳腺癌相关信号通路解永松贾淞淦李连宏据卫生部疾病预防控制中心发布的乳腺癌发activatedproteinkinase，MAPK)、磷脂酰肌醇3激病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位酶(PI3K)／Akt、c．Jun．N端激酶(JNK)／AP-1等若居女性恶性肿瘤的第1位。近20年来，全球乳干分支信号通路。腺癌病死率呈现出下降趋势，一方面是因为乳腺2．1PI3K／Akt信号通路癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加，

2、另一细胞因子激活PI3K后，活化下游靶点Akt从方面是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。随细胞膜释放到胞质，发挥生物学效应。PI3K／Akt着微RNA．34a(miR．34a)在乳腺癌中的相对特异信号通路不仅与肿瘤细胞的生长、增殖有关，而且性表达被越来越多的学者认识，其作用机制也成与其对化疗的反应性有关，抑制PI3K／Akt信号通路为近年的研究热点，而信号通路在其中占有重要可以增强乳腺癌细胞对于化疗的敏感性。miR一34a地位。本文就miR一34a与乳腺癌及其干细胞的对PI3K／Akt信号通路的影响主要在于降低Akt相关信号通路展开综述。的磷酸化水平。miR．34a能作用于受体酪氨酸激酶(AX

3、L)的3UTR，而AXL的主要作用是参与乳1miR-34a的生物学特征腺癌细胞的侵袭转移。从表型上看，miR-34a靶miR-34是一类序列高度保守的miRNA，包括击AXL减少了Akt的磷酸化，损害了癌细胞的移miR．34a、miR．34b和miR一34c。不同动物之问动性，但是不对细胞生存造成明显的影响。无miRNA的同源性较高。在人体内，miR．34a基因论是细胞系还是肿瘤样本中都观察到了miR一34a位于1p36，包括22个核苷酸，含有两个外显子，对AxL的影响。两个外显子之间相隔约30kb的内含子；区别于2．2JNK／AP一1信号通路miR．34b和miR一34c的共同转录表达，mi

4、R-34a单JNK是MAPK信号通路之一。核转录因子活独转录表达。miR．34a的功能主要有促进细胞凋化蛋白1(activatedprotein1，AP一1)是位于JNK下亡，G。期阻滞，促进细胞衰老，抑制肿瘤细胞迁游介导促进细胞凋亡的关键信号分子，能促进血移。研究证实：对比正常乳腺细胞和癌旁正常组管内皮生长因子的表达，促进肿瘤细胞生长侵袭。织，在乳腺癌细胞系及乳腺癌样本中都观察到了Fos相关抗原1(Fos．relatedantigen1，Fra一1)是miR一34a水平下调。miR一34a在此信号通路中的靶点，是活化AP一1的2miR-34a与乳腺癌细胞受体酪氨酸激酶(receptor关键蛋

5、白，miR一34a过度表达导致Fra一1的表达受tyrosinekinase，RTK)信号通路到抑制。Yang等研究发现miR一34a直接结合酪氨酸激酶是一类能催化ATP上．磷酸转于Fra一1的3UTR，在mRNA水平和蛋白水平均抑移到底物蛋白酪氨酸残基上的激酶，在细胞生长、制Fra一1表达，从而抑制乳腺癌侵袭和转移。增殖、分化、凋亡等一系列生理过程中发挥重要调2．3其他RTK成员介导的信号通路节作用。RTK有表皮生长因子受体、胰岛素受体、LMTK3(1emurtyrosinekinase3)是酪氨酸激血管内皮细胞生长因子受体等种类，其中与乳腺酶家族的重要成员。miR34a通过直接靶向作用癌关

6、系最为密切的是表皮生长因子受体。生长因于LMTK3来抑制MCF-7细胞增殖。MCF-7细胞子与相应受体结合后激活受体胞内段的酪氨酸激系是ERa阳性的细胞系，雌二醇治疗后MCF-7细酶，引发一系列细胞内信号转导。RTK信号通路胞中的miR-34a水平显著下调。因为LMTK3是又包括ras／丝裂原蛋白活化蛋白激酶(mitogen．ERa的重要调节剂，miR一34a的过度表达使LMTK3在基因和蛋白水平下降，ERa受抑制从而DOI：10．3877／cmmj．issn．1674—0807．2014．05．012致使MCF-7细胞增殖减少J。基金项目：国家自然科学基金资助项目(81272430)作者单位

7、：116044辽宁省大连医科大学七年制临床医学(解永松、贾淞淦)；辽宁省肿瘤干细胞重点实验室(李连宏)3miR-34a与乳腺癌干细胞的相关信号通路通信作者：李连宏，Email：lilianhong@dlmedu．edu．cn正常干细胞的自我更新和分化能力受到信号中华乳腺病杂志(电子版)2014年l0月第8卷第5期ChinJBreastDis(ElectronicEdition)，October20