三阴性乳腺癌与wnt信号通路的研究进展

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1、三阴性乳腺癌与WNT信号通路的研宄进展佳文姜浩贺修胜(衡阳南华大学附属第一医院421001)【摘要】乳腺癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，TNBC是乳腺癌的一个亚型，由于缺乏治疗靶点，该类患者可选择的药物相对较少，故针对TNBC的发病基因和分子机制的研究尤为重要。Wnt/β-catenin信号通路在TNBC中过度激活，对调节细胞的增殖、分化、转移起重要作用。木文就TNBC与Wnt信号通路的研究进展展开综述。【关键词】乳腺肿瘤三阴性乳腺癌Wnt信号通路【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)06-0057-02乳腺癌是发病率较高

2、的恶性肿瘤之一，无论是发达国家，还是发展中国家,乳腺癌的发病率和死亡率均占女性恶性肿瘤的首位。在我国，乳腺癌的发病率正逐年上升，其发病年龄也逐渐趋于年轻化。在我国城市中，乳腺癌是死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，己成为妇女健康的最大威胁。三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)是乳腺癌的一个亚型，即雌激素受体(estrogenreceptors,ER)、孕激素受体(progesteronereceptors，ER)和人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER-2)均为阴性表达的一类乳

3、腺癌，约占所有乳腺癌的15%。因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点，该类患者可选用的药物相对较少。故针对TNBC的发病基因和分子机制的研究尤为重要，若能找到靶向治疗药物,有望给TNBC患者提供更多治疗选择，提高治愈率，改善预后。研究表明，Wnt/β-catenin信号通路对细胞正常生长和肿痛的发生起关键作用，Wnt/β-catenin信号通路在TNBC中过度激活，与TNBC的生讼、增殖、迁移有关［1-2］。木文就TNBC与Wnt信号通路的研究进展展幵综述。1.Wnt/β-catenin信号通路Wnt信号俾导通路包括3种途径，Wnt/β-c

4、atenin信号通路是其经典途径。Wnt/β-catenin信号通路是胚胎发育和肿瘤发生的一个重要的调控机构，它的异常激活与人类多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，包括乳腺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤等。Wnt/β-catenin信号通路激活方式：当细胞受信号刺激时，分泌糖蛋白Wnt结合细胞表面受体卷曲蛋白(Frizzled),在低密度脂蛋白相关受体蛋白5和6(LRP5/6)的协同下，把胞质中的散乱蛋白(Dsh)募集到胞膜下，使降解复合体解散，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、酪蛋白激酶(CK1)磯酸化失活，β-catenin无法被

5、降解。当β-catenin在胞浆中蓄积到一定浓度时，促使β-catenin入胞核，激活转录因子家族的T细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)，启动多种靴基因表达，其•中的C-myc、CyclinD、Akt等与细胞周期的调控和癌症的发展密切相关［3】。而缺乏信号刺激吋，β-catenin与降解复合体结合，通过CK1和GSK-3β诱导β-catenin磷酸化，在26S蛋白水解酶复合体的作用下降解。降解复合体由APC、axin、GSK-3β、CK1组成，其中APC是一种抑癌基因，最初在结肠腺瘤样息肉(adenomato

6、uspolyposiscoli)病人中发现的，并以此命名，属于Wnt信号途径的负调控因子。细胞外的信号分子Wnt家族和R-spondin(Rspo)可以激活Wnt/β-catenin信号通路，而Wnt抑制因子(Win)、分泌型卷曲相关蛋白(sFRP)、Dkk和SOST可以抑制它。1.TNBC中的Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路与乳腺发育的各阶段都有关联，并II对乳腺肿瘤的形成起到S要作用，β-catenin是该通路的关键成分。Geyer等［4］发现TNBC较非TNBCWnt/β-cateni

7、n通路被激活的概率更大，可能因为TNBC存在更多的膜β-catenin表达缺失或核β-catenin表达增加，单因素分析显示核β-catenin与疾病预后不佳宵关。这表示β-catenin在TNBC的发生发展中起重要作用，有望成为判断TNBC生物学行为和预后以及靶向治疗的新指标。Wnt/β-catenin信号通路还与TNBC的远处转移有关，Dey［l］等发现在TNBC中经典Wnt信号通路成员比例过高，由Wnt3A介导的TNBC中Wnt基因上调。用Wnt抑