信号通路与心脏发育的关系论文

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1、信号通路与心脏发育的关系论文【关键词】Notch信号;心脏发育细胞发育受到自身或外在的、近程或远程的信号调控，其中细胞之间的相互通讯在细胞发育中扮演重要角色1。在调控细胞发育的若干信号通路中，Notch是相邻细胞之间互相通讯进而调控细胞发育的典型信号通路，并且越来越多的证据表明Notch信号介导的细胞间通讯在心脏发育过程中起重要作用，Notch信号通路的突变会导致小鼠和人类心脏发育异常。现将Notch信号通路与心脏发育的关系综述如下。1Notch信号通路的分子组成Notch信号通路的构成：完整的Notch信号通路由Notch受体、Notch配体和细胞内效应分子CSL(CBF1

2、、SuppressorofHairless、Lag-1)，而CBF1、SuppressorofHairless、Lag-1是这个蛋白在哺乳动物、果蝇、线虫的不同名称)DNA结合蛋白等效应物、Notch的调节分子等组成。1.1Notch受体是一个相对分子量为30000的Ⅰ型膜蛋白，大约由2500个氨基酸组成，羟基端在细胞质内.freelain，NICD)三部分。胞外区和NICD均高度保守。胞外区包含一组串联排列的表皮生长因子样重复序列(epidermalgroornecrosisfactorα-convertingenzyme,TACE)作用下，Notch受体于细胞膜外被酶切，

3、释放出和Notch配体连接的胞外部分J。随后在y一分泌酶的作用下，胞内段被酶切，形成可溶性的NICD转移至核内，通过激活转录因子CLS而调节基因表达。CSL作为Notch信号通路的初级效应分子，通过其N端的B折叠结构域与NICD结合形成NICD-CSL复合体后，再通过N端的31-435位氨基酸残基与GTGGGAA序列结合，进而激活靶基因的表达。Notch信号的靶基因多为bHLH家族转录因子，如较常见的HES。近年来又发现另一类不同的bHLH家族分子HERP(HES-relatedrepressorprotein，HERP)，其既可形成同型二聚体，也可与HES形成异型二聚体而激

4、活下游基因的表达。Notch信号转导过程的特点是不需要第二信使和蛋白激酶的参与，就可直接接受临近细胞的信号并传到细胞核，激活相关转录因子的表达，这种传导方式并不能放大信号，但对于细胞分化起始过程的精确调控是十分必要的。另一种Notch信号转导途径为非Su(H)/CBF1依赖性。近来报道果蝇Notch结合蛋白deltex是非Su(H)依赖性信号必需的。Notch激活后，deltex不进入细胞核而与是Grb2作用介导Ras-JNK(c-junN-terminalkinase)途径，如Notch/Delta转导的信号可以抑制Ras和JNK依赖性的bHLH家族转录因子E47的活性6。

5、3Notch信号与心脏发育的关系3.1Notch组件的表达心脏是第一个开始发生的器官，血管系统的发生则紧随其后，两者组成一个心血管循环系统7。心血管系统又是第一个行使功能的系统，其他所有器官的发育和生长都要依靠该系统提供营养和氧气。胚胎时期的循环系统由血管，心脏和造血系统构成均由中胚层发育来的。中胚层的形成和进化及心室脊的阶段的发育都受到外胚层和内胚层信号通路严密的调节。在小鼠胚胎发育过程中有不同的Notch受体表达，心血管系统中各个受体的表达模式也不尽相同。鼠胚胎第7.5天时，Notchl首先表达于原条阶段中胚层。在小鼠胚胎8.5天，Notch1主要表达于原始心管流出道内膜

6、层,它对原始心管内膜细胞亚类的调节具有重要意义8;通过对Notch1通路功能缺失突变的研究发现Notch1受体单倍剂量不足导致了主动脉瓣疾病，证明了它在心内膜细胞进入心胶质形成心内膜垫和瓣膜过程中的作用9。RBP-J突变的小鼠心内膜垫形成阶段的Delta和Jagged配体的表达显著减少，导致了心瓣膜的发育异常;同时研究发现：斑马鱼心脏内注射构成型活化的NICD刺激了心内膜的有丝分裂，导致了心瓣膜的肥大10。研究发现人类基因Notch1表达不足能导致主动脉瓣膜的钙化。Notch4和delta-like4(Dll4)亦于心内膜中表达，而Notch2直到第13.5天才出现在心房和心

7、室肌中;Notch3在早期头褶阶段表达于生心板中而于第8天消失。第9.5天时，delta-like1(Dill)出现于心室小梁肌底部心内膜区;而从第12.5天开始，Jaggedl在心室流出道房室区、心房肌和心室小梁肌部均有表达。通过对小鼠和斑马鱼的Hey基因功能分析发现，Notch信号的靶基因Hey基因的表达模式与Notch大体相仿，证明了在心血管形成过程中Hey基因是Notch信号途径中最明显的转录因子。Heyl和Hey2从心脏发育的早期就一直在心脏中表达。其中，Hey1只在心房表达，而Hey2则在心