乳腺癌与slit／robo信号通路关系的研究进展

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1、·1362·201O年9且第27卷第9期ChinJExpSurgSeptember2010．Vol_27．No．9．·综述·乳腺癌与Slit／Robo信号通路关系的研究进展张姣付丽马勇杰谷峰乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿癌、小细胞肺癌，非小细胞肺癌，结直肠Wnt信号通路的保守靶点，Slit／Robo信瘤之一，发病率攀升，且呈年轻化态势，癌和胶质瘤中，Slit／Robo启动子CpG岛号通路和Wnt信号通路有相互作用J。为妇女恶性肿瘤死因的首位，倍受世界超甲基化或缺失突变，导致Slit2表达降报道显示，B—catenin与乳腺癌的预后不各国瞩目。据资料统计，约1％～

2、5％乳低或缺失，Robo表达异常。乳腺癌良有关。在乳腺癌细胞的细胞质和细胞腺癌患者在就诊时已发现转移性病变，以Slit2甲基化为主，Slit3甲基化比例比核中，p—catenin表达水平有显著升高，而另外，在治疗后20％～30％的病例也会较少。Slit2定位于染色体4p15．2，而在有Slit2过表达的细胞株其细胞质和核发生远处转移。远处转移可发生在临床63％乳腺癌细胞4p15．1—15．3位点发现中的B—catenin表达水平下降，而质膜上各病期，由于呈隐匿状态，难以用常规方杂合性缺失J。用去甲基化药物5一氮杂B—catenin增多，表明Slit／Robo信号

3、通路法检出，因此是造成治疗失败或死亡的胞苷处理细胞，Slit2的表达可以恢复J。可能调节乳腺癌细胞B—catenin的表达水主要原因⋯。乳腺癌的转移涉及多种促Slit2的受体Robol在乳腺癌中甲基化的平及其分布J。然而有报道称，Slit抑制癌基因和抑癌基因的共同作用。近年比例比较低，Robol基因编码区也没有失胶质瘤细胞侵袭时，不影响8一catenin和来大量的实验研究结果表明，Slit蛋白及活性突变。但是Robol杂合性缺失经常N—cadhenn的表达，而是抑制小Rho其受体Robo在乳腺癌及多种肿瘤组织发生在肺癌，乳腺癌和肾癌中。肿瘤抑GTPaseCde4

4、2的活化。中表达异常。Slit／Robo信号通路参与乳制基因(TSG)启动子区的CpG岛甲基化B—catenin在细胞中有双重职能，一腺癌的发生发展，特别是在调控乳腺癌产生的基因沉默是TSG失活的主要机方面它与E—cadhefin／aetin细胞骨架系统转移方面发挥重要作用，因此Slit／Robo制，因此Slit／Robo被认为可能是TSG的相互作用调节细胞间黏附；另一方面它信号通路对乳腺癌的作用日益受到一种。作为转录因子与DNA结合蛋白TCF／重视。二、Slit／Robo抑制乳腺癌生长LEF家族相互作用调节靶向基因表一、Slit／Robo在乳腺癌中的异常表乳腺

5、癌的发生发展是一个复杂的过达。E一钙黏蛋白(E—cadhefin)属于达程，增生性病变可促进原位癌从非典型Ca“依赖性细胞表面分子超家族，介导研究结果表明，Slit和Robo的异常增生阶段发展成浸润癌，加快乳腺癌恶同型细胞及细胞间相互作用，E—eadhefin表达与乳腺癌的发展和转移有密切关化。Maflow等的研究显示，Slit2一、基因定位于16q22．1，该区在晚期乳腺癌系。研究显示Slit2和Slit3在正常乳腺Slit3一或Robol一的乳腺上皮细胞形尤其是对乳腺小叶癌常有杂合性缺失，中有表达，在50％的乳腺癌中Slit2或成紊乱的增生性病变，但并不影响

6、其凋并预示着转移和无病生存期缩短。Slit3基因表达沉默J。Ashraf等检测亡，因此Slit表达降低可能与早期乳腺癌B—catenin／LEF／TCF转录分子调节一系15例乳腺癌和肺癌细胞株，其中62％样增生性病变有关。Prasad等发现，Slit2列与肿瘤生长迁移相关的基因表达，如本的Slit2mRNA表达很低或缺失。在不过表达的细胞株其细胞增殖现象受到明细胞周期蛋白D1(CyclinD1)，基质金属同乳腺癌细胞株中Robo家族表达水平显抑制。进一步用异种移植模型检测蛋白酶(MMPs)和c—myc等。不同，MDA．MB一231细胞中Robol受体表Slit2

7、的肿瘤抑制效应，发现实验组移植以上研究初步表明Slit／Robo信号达高于R0b02，而DU4475细胞中Robo2瘤体积明显减小。有Slit2过表达或用通路可能通过调节B—catenin从而抑制乳受体表达高于Robol。Slit2条件培养液培养的乳腺癌细胞的集腺癌细胞的迁移。在乳腺癌细胞中导人Slit和Robo在多种肿瘤细胞中表达落形成能力降低，其分子机制可能是与外源性Slit2，B—catenin的Set45磷酸化增异常与两者启动子甲基化、缺失突变、杂B一连环蛋白(B—catenin)的降解有关"。加，同时抑制了Akt的活性。随后，Akt合性缺失密不可分。报

8、道显示在乳腺在乳腺癌中S