刺槐素靶向rarγpi3kakt信号通路的抗癌机制

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1、厦门大学硕士学位论文刺槐素靶向RARγ/PI3K/AKT信号通路的抗癌机制姓名：刘金星申请学位级别：硕士专业：化学生物学指导教师：曾锦章；张晓坤201206摘要摘要视黄酸受体(RetinoicAcidReceptor，黜～R)是核受体家族中的重要一员，其在细胞生长、增殖、分化、免疫、代谢、凋亡及自噬等过程中发挥着重要作用。经典理论认为，视黄酸受体发挥其多效性生物学功能的机制是通过调控相关基因的表达，但随着研究的深入，其非基因型功能逐渐受到人们的重视。我们发现视黄酸受体亚型之一蛐具有独特的胞质定位。在高密度培养、生长因子刺激等情况下，№可由细胞核定位到细胞质中，并与细胞质中的P13K调节亚基p

2、85a相互作用，激活下游激酶AKT，进而活化NF一心通路，促进肿瘤细胞增殖。刺槐素是一种黄酮类物质，其主要来源于唇形科植物藿香彳．鲫细幽P九蜓汐s淞(Fisch．EtMey．)O．k忆e．的地上部分，马钱科植物密蒙花觑比舱面Q批切口凰M觚im．的花，玄参科剪秋罗毛蕊花．玩r6邪c册6砌刀拓括L．的叶和花，豆科刺槐RD6fnicl卵e"面口c口c妇L．的花以及桦木科植物的叶芽抽提物等。作为传统中药中的重要成分，刺槐素具有抗炎、抗氧化、抗疟及解痉等功效。现在研究数据表明其亦有抗肿瘤活性。但其抗癌机制是否与核受体有关尚无报道。本研究发现，刺槐素可特异性与蛐结合，而不与黜结合，配体竞争性实验测定其I

3、C50为12．8“M。刺槐素与RJ埘结合后可抑制后者表达并导致癌细胞凋亡，且呈时间及浓度依赖性。刺槐素所诱导的咄的降解可被蛋白酶体抑制剂MGl32所抑制。经过进一步探索发现，刺槐素可以靶向并负性调控RAR"，13K／AKT信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。我们还发现，刺槐素可抑制TNFa诱导的创订激活，从而消弱其对肿瘤细胞的生存作用。另外，刺槐素在一定条件下可增强ATRA的促凋亡作用。总之，我们的研究为以蛐为靶点的抗肿瘤药物的开发奠定了理论基础。关键词：刺槐素；蛐；细胞凋亡Abs仃actAbstractRe缸oicaCidrecep研(RAR)，akcym锄beroft11e肌cl

4、e盯托ceptor鲫perf．amily，plays锄import锄troleinregul撕onofcengrowth，prolif钏on，di虢rentiation’i蝴e，metabolism，apoptosis，etc．Traditionally，黜撒considered勰alig锄d-inducibletranscri曲∞factor，∞ts也I．ou曲bindingt0p耐icularresponseel锄e鹏int11epromote璐re百onofta玛etgenes锄dultimatelych锄gest11eeXpressi叩leVelsofmosegenes．HoweV％

5、menong∞omic∞tionmatmediatesthesignaIl缸aIlSductionh嬲be％focuSed．Previously，wefouIldnlalRAR丫w弱c弘0pl勰micinconfluentcens，0rwh朗cellswererele舔ed丘Dmsen蛐一d印l舐0n0r撇d诚tllgrowmfacto瑙．hlcytopl嬲m，RJ埘could缸emct删lp85a，aCtiVate舢汀锄dNF·1cB，锄dn屺nacceleratemeprolif．erationofc锄cercells．Acacetin(5，7·dihydrocy．4乙menloxyna

6、Vone)，isanaVonoidcompound五∞mmanyplants．Asthekeycomponentof仃aditionalhe而al，aCacetinpossesses锄ti-inflanmat0Ⅸ锄ti-peroxidatiVe，枷一plasmodial，锄d锄ti·prolifIerativeea’ects锄dc锄reliVespasm．Rec∞tly，acacetinhasbe铋reportedt0possess锄ticaIlceractivi吼howeVer'memech锄ismisuncle筑IIlourre∞ack、veShowedt量斌acacetincouldb

7、indtoRJUⅥral【llertll觚RXRa，觚dmeIC50Ⅵ髑12．8“M．1kceU印optosisandinllibitionof＆埘cXprcssioninducedbyaCaCetinw勰dose锄d石med印锄daIlt．T0缸胁ercXplo托tllemeCh觚ismbywhichacacetin-i11ducedapoptosis锄dinllibitionofR刽R丫expressio