生物素作为抗癌药物靶向配体的研讨进展

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1、生物素作为抗癌药物靶向配体的研讨进展-->第1章绪论近年来药物载体成为研究最热门的范畴之一[1,2]，其缘故原由不但是由于它有利于药物疗效的进步，毒副作用的低落，更重要的是由于它可以到达某种缓控释的结果，从而减轻病人多次用药的痛楚。在药物缓控释的体系中，除了药物所发挥的作用外，药物载体质料也饰演着举足轻重的脚色。现在，药物载体质料重要是高分子质料，包罗自然高分子质料和合成的高分子质料。此中自然高分子质料因其自身的可降解性、精良的生物相容性以及可从体内宁静消除等特性受到研究者们的青睐。自然高分子质料重要有卵白、多肽和多糖类，而多糖类作为药物载体的

2、研究不停备受存眷[3,4]。作为一种天然的生物材料，多糖广泛、廉价易得、结构稳定、安全无毒、具有亲水性、可降解性等特点，尤其是大部分多糖含有亲水性基团可以和生物组织非共价结合，因而可以延长药物在体内的滞留时间从而增加药物吸收。更重要的一点是，多糖类结构中富含羧基（-COOH）、羟基（-OH）以及氨基（-NH2）等亲水性基团，很容易连接上不同的基团使其性质和作用发生巨大变化，生成具有生物活性的衍生物。例如：接枝上疏水性的基团可以改善其亲水性的特性使其具有两亲性[5]，接枝上聚合物长链延长体内循环时间[6]，接枝上靶向配体则使得该材料具备组织靶向性

3、[7]，多糖的所有这些优点被学者们广泛应用于药物载体材料的研究。........................1.1普鲁兰糖简介普鲁兰糖（Pullulan），作为多糖的一种，是出芽孢梗霉孕育发生的胞外多糖，以α-1,4糖苷键联合的麦芽三糖，两头再以α-1,6糖苷键同别的的麦芽三糖重复毗连而成的高分子线性多糖[8]，布局式见图1-1。普鲁兰糖无色、无味、富含羟基，极易溶于水和DMSO，不溶于常见醇类、丙酮、醚和氯仿等有机溶剂。普鲁兰糖宁静无毒、无免疫原性，无致畸作用，具有精良生物相容性、可生物降解性等诸多长处，被视作为一种精良的生物质料运用在药

4、物传送体系和构造工程等范畴[9-11]。由于普鲁兰多糖分子上有大量的羟基，因此性质比较活泼，可以进行多种化学修饰。例如，可以通过酯化、羧甲基化[12,13]、乙酰化[14]等多种反应将疏水性的侧链接枝到主链上，形成部分疏水改性的普鲁兰糖。目前，对于普鲁兰糖疏水改性后作为药物载体材料的报道屡见不鲜[15,16]。其中，胆固醇，这个疏水性物质作为内源小分子接枝到普鲁兰糖链上，使之获得具有两亲性质的胆甾醇基普鲁兰糖（CHP）材料的相关研究亦是层出不穷[17,18]。由于普鲁兰糖水溶性极好，而接枝上胆甾醇后能够在水中自组装成CHP凝胶纳米粒，这一现象引

5、发了众多学者的极大热情。Akiyoshi[19]等用1,6-己二异氰酸酯为连接臂，将胆甾醇键合到不同分子量普鲁兰糖链上，获得系列不同取代度的胆甾醇基普鲁兰糖（CHP）；Yang[20]等选用三羧酸循环的中间产物-琥珀酸这个内源性物质作为普鲁兰糖疏水改性的连接臂，合成了胆甾醇基普鲁兰糖（CHSP），其用作药物载体，理论上更具安全性。因而，胆甾醇基普鲁兰糖衍生物在医药领域中的应用日益受到研究者们的重视。.............................第2章生物素化胆甾醇基普鲁兰糖（Bio-CHSP）材料合成、表征及其自聚集纳米粒的制备2.

6、1引言普鲁兰糖（Pullulan）是出芽短梗霉发酵产生的胞外多糖，由于其安全无毒、无免疫原性、易生物降解，多羟基易化学改性等众多特性，近年来在药物载体方面受到众多学者的关注。其中，Yang[20]等人通过对其化学改性制成胆甾醇基普鲁兰糖（CHSP），该材料由于具有两亲性，能够在水中自聚集成为纳米粒，有望成为生物医药载体。本章中在此研究基础上，对该材料进一步化学修饰，通过酯化作用合成不同生物素取代度的生物素化胆甾醇基普鲁兰糖Bio-CHSP-20.1、Bio-CHSP-29.2、Bio-CHSP-38.9，并通过红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢

7、谱（1H-NMR）以及X射线粉末衍射（XRD）对Bio-CHSP进行结构表征。同时考察了Bio-CHSP-20.1、Bio-CHSP-29.2、Bio-CHSP-38.9在水中的自聚集行为，并对纳米粒的形态、粒径分布和Zeta电位进行了研究和表征，为下一章包载疏水性抗癌药物打下基础。...............................2.2试剂及仪器2.2.1材料及试剂普鲁兰多糖（Ma公司）；琥珀酸酐（天津市福晨化学试剂厂）；胆甾醇（分析纯，北京鼎国生物技术有限责任公司）；生物素（国药集团上海化学试剂有限公司）；透析袋（MSO）、四氢

8、呋喃（THF）、无水吡啶等均购于天津市科密欧化学试剂有限公司；其余试剂均为国产分析纯。............................第3章载