中药抗癌靶向制剂的研究进展

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1、抗癌靶向制剂研究进展1—刖百中药靶向制剂(TaTgetcdOricntedPreparationsofTraditionalChineseMedicine,TOPTCM)通常是指用配体、抗体、载体或者其他物理化学手段从中药中提取出的有效成分通过全身血液循环给约而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂⑴。今天屮约H益被人们所重视，传统的屮药剂型已经不能适应现代医疗的要求，因此对屮约新剂型的研究越来越多，而小药靶向制剂作为新一代的小药剂型将药物完全作用于病灶部位，可有效提高生物利用度使得中药新剂型在给药途径、靶向专一性及特效性方面均有突

2、破性的进展。1.靶向制剂的分类靶向制剂按作用方式的不同,可以分为:被动靶向制剂(passivetargetingprepa-ration),其中包括脂质体、微球、乳剂、纳米囊、纳米粒;主动靶向制剂(activepreparation),包括经修饰的载体一药物、前体的物、配体-受体系统、免疫微粒等;物理化学靶向制剂,包括磁感应制剂、栓塞药物、pH敏感制剂、热敏感制剂等;结肠给药系统;皮肤给药系统等⑵。2.靶向制剂的作用机制2.1微粒的粒径因素「靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布取决于微粒粒子的大小。一般粒径在2.5-10pm时,微粒大部分积聚

3、于巨噬细胞H1；200-400nm的纳米囊与纳米球集屮于肝后迅速被肝清除;粒径为100-200nm的微粒很快被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞从血液中清除，最终到达肝库普弗细胞(Kupffercell)溶酶体中;50-100nm的微粒系统可以进入肝实质细胞中；小于50nm的微粒则透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾和骨髓中；大于7

4、im的微粒通常被肺的最小毛细血管以机械滤过的方式截留，然后被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡屮。但是不同的微粒相同的粒径范帀可能作用于机体不同的靶器官。因此，筛选对于机体的病变器官具有靶向性的微粒的粒径范围需要根

5、据试验数据来确定⑶。aaZflif<1>%■<■■f

6、t>.L由于微粒在机体内部受到物理和生理的作用而有选择地聚集于肝、脾、肺和淋巴等组织器官屮，使得靶向制剂具有特定器官的靶向性。其屮最主要的是巨噬细胞吞噬的作用。单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要通过微粒吸附血液屮的调理素和巨噬细胞上的相关受体完成的。吸附在调理素的微粒黏附在巨噬细胞的表面，然后通过内吞或融合而被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面的性质决定了吸附哪种调理素及其吸附程度，同时也决定了吞噬的途径和机制⑷。1.各种靶向制剂的研究3.1药物磁性微球近年来，国内外先后发展了脂质体、乳剂、

7、微球、微囊等多种靶向给药系统,但仍不能有效避免被网状内皮系统的乜噬细胞吞噬㈤。而药物磁性微球在外磁场作用下快速运动与分离的特性，可以用来提高其靶向性，是靶向药物的理想载体。从物理和生物角度研究发现，磁性微球与外磁场结合可干扰细胞的有丝分裂使DNA合成降低，对肿瘤细胞生物膜的功能也有影响，有助于增强肿瘤细胞对抗癌药物的通透性，增强抗癌药物的细胞毒作用,具有协同的抑制肿瘤效应。另外，微球中的超顺磁性纳米粒子在外加交变磁场的作用下，温度可上升到40・45°C,也可以达到杀死肿瘤细胞的目的。血管栓塞术是临床上用于治疗屮晚期肝、肾恶性肿瘤的首选疗法。

8、在磁场作用下磁性药物微球在靶位引起栓塞起到阻断肿瘤供血和在病灶部位缓慢释药的双重作用。我国首例用5-氟尿卩密噪(5-Fu)的聚乙烯醇微球，对肝癌患者实施肝动脉栓塞治疗，取得了良好的效果oSCGoodwin等⑹对阿霉素磁微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性做了对比研究，建立了猪的肝癌模型，结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成止比，阿霉索被成功地控制在靶区而不能在全身自由循环。TMinamimura等⑺将热疗和动脉栓塞相结合应用于鼠肝癌模型屮，研制了DM-MS动脉导管局部给药，外加500kHz的磁场,治疗3d后，肿瘤增长率(栓塞-热疗、单纯栓

9、塞、对照)分别为28%、124%、385%o此研究揭示DM-MS热疗和栓塞相结合的疗法是一种抗肿瘤的可行性疗法。王亚敏等制备了顺釦壳聚糖微球，经犬肝动脉栓塞后造影显示肝动脉外周血管减少，细小动脉分支球具有末梢栓塞特性，栓塞效果好，是一种良好的癌症栓塞剂屈。陶凯雄等探讨阿霉素磁性蛋口微球(ADM-MAMs)靶向给药后动物体内靶向组织中药代动力学状况，证明ADM-MAMs联合外磁场的靶向给药方法町使靶区胃壁、肝脏组织及门静脉血液中的药物浓度长时间维持在较高水平，为临床预防及治疗胃癌肝转移提供了实验依据。阿霉素磁性蛋白微球体内外仍具有抑制敏感肿瘤

10、细胞牛长的能力，联合磁场可发挥靶向、高效的抗瘤作用⑼。靶向给药也是近年来国内外一个极为重要的开发热点。国内已有散结化瘀冲剂浸膏与5・FU混合物的磁性微球组成的复合抗癌药，包球率达