细胞信号通路及靶向.ppt

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1、肿瘤相关信号通路与靶向治疗芜湖市二院2015-01-22一信号转导通路及靶向治疗二肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路靶向IL-2信号通路表皮生长因子信号通路及靶向治疗ALK信号通路及其靶向治疗药物c-kit信号通路及其靶向治疗药物表皮生长因子受体（EGFR）家族4个成员:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）胞内信号转导通路针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Trastuzumab(Herceptin，赫赛汀)Tras

2、tuzumab是针对原癌基因表达产物HER2受体的人源化单克隆抗体，是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍HER2/HER3、HER2/HER4异源二聚体形成，显著下调HER2受体的表达，进而抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。Trastuzumab与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和HER2-阳性转移(癌症已播散)胃或胃食管连接部癌症。针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1结合而成的新药(TDMl)也已获准用于治疗此前

3、已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的HER-2阳性、转移性乳腺癌患者。针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Pertuzumab(帕妥珠单抗)Pertuzumab它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2受体的二聚化臂(胞外区Ⅱ域)结合(与Trastuzumab由跟受体的Ⅳ域结合不同)，既可阻滞了HER2与其他HER受体的异二聚(特别是与HER3的结合)，又可干扰HER2的酪氨酸激酶磷酸化，从而下调HER-2信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。Pertuzumab联合Trastuzumab及化疗已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌患者

4、的治疗，同时还被批准用于高风险HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗。Pertuzumab的特点是在抑制HER2高表达的肿瘤生长的同时，还可以抑制Her-2低表达肿瘤生长。Cetuximab(西妥昔单抗)Cetuximab属于嵌合型IgG1单克隆抗体，与EGFR胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约5到10倍的亲和力，进而阻碍内源EGFR配体的结合，抑制EGFR信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导EGFR内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的。已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌

5、的治疗。针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Gefitinib(吉非替尼)Gefitinib是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性地与EGFR胞内区酪氨酸激酶催化区域上的Mg-ATP结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断EGFR介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Erlotinib(厄洛替尼)Erlotinib也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，与Gefitinib结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过

6、竞争性的结合在EGFR细胞内醋氨酸激酶催化区域的ATP结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断EGFR介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。己被批准用于晚期肺癌治疗，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗。针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Icotinib(埃克替尼)Icotinib是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可以竞争性的结合在EGFR激酶催化区域的ATP结合位点口，阻断EGFR介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化

7、疗。针对HER及其下游信号通路的靶向治疗药物Lapatinib(拉帕替尼)Lapatinib是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过抑制EGFR(ErbB-l)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体化，阻断下调信号。已被批准用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的、既往接受过包括蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转