[医药卫生]b-抗生素

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1、第八章抗生素抗生素是由青霉素的发现而发展起来的一类重要的抗菌药物。抗生素------药理作用1.对病原性微生物有强力杀灭、抑制作用。2.对肿瘤细胞有强力杀灭、抑制作用某些微生物,如：青霉菌病原菌：链球菌、葡萄球菌等。代谢产物（培养液）青霉素的发现1928年Fleming（英国细菌学家）发现青霉素菌培养液对G（+）性菌有杀灭作用；1942年制得青霉素干燥品（10万单位/20美元）；1943年建立发酵厂开始批量生产青霉素；1945年获诺贝尔奖。利用发现青霉素的成功经验：从微生物的代谢物中寻找新药相继发现了一大批极有临床价值的抗生素其中最典型的是链霉素

2、的发现。抗生素的发展抗生素类药物的发现、发展：青霉素的发现发展抗生素类1944年Waksman从1/10万土壤样品中筛选出链霉素——人类有史以来第一个真正有效的抗结核药，1957年获诺贝尔奖。随后氯霉素、土霉素、金霉素、四环素等抗生素又相继被发现。按结构特征分类：五大类（五节）：一、β-内酰胺类二、四环素类三、氨基糖甙类四、大环内酯类五、氯霉素类抗生素——分类第一节β-内酰胺抗生素β-内酰胺：1、四元环、内酰胺——环张力较大，酰胺可分解，故不稳定，易开环（羰基C—N）。2、活性必需基团——开环即失效。（稳定性性、构效关系的研究重点。）αβ青霉烷（

3、青霉素类）碳青霉烯类头孢烷酸类(头孢菌素类)NNNSNOSNNHC单环β-内酰胺类结构类型及其母核：295页OOOOOSSAB青霉烯类氧青霉烷类Oβ-内酰胺类XR双环结构RS青霉烷O氧青霉烷S青霉烯CH2碳青霉烯H头孢烯OCH3头霉烯青霉烷酸类：青霉素类296页（天然G/V/N/X；合成青霉素：氨苄青霉素等）头孢烷酸类：头孢菌素类307页（天然C；合成头孢菌素：头孢氨苄）碳青霉烯酸类：沙拉霉素，亚胺培南318页单环类：诺卡霉素、氨曲南319页氧青霉烷：克拉维酸316页青霉烷酸类：青霉素类296页（天然G/V/N/X；合成青霉素：氨苄青霉素等）头孢

4、烷酸类：头孢菌素类307页（天然C；合成头孢菌素：头孢氨苄）氧青霉烷：克拉维酸316页主要内容氢化噻唑环氢化噻嗪环O结构通式(掌握)青霉素类头孢菌素类β-内酰胺类共同结构部分（基本结构）R酰胺侧链——ß-内酰胺环——α-羧基可变部分不可变部分氢化噻唑环（青霉素类）氢化噻嗪环（头孢菌素类）活性必需B环改变——为不同结构类型的药物可变部分R基不同——为不同的药物例如：B环——噻嗪环：头孢菌素类噻唑环：青霉素类R基——苄基：苄青霉素氨苄基：氨苄青霉素4-羟氨苄基：羟氨苄青霉素（阿莫西林）羧苄基：羧苄基青霉素磺苄基：磺苄基青霉素β-内酰胺类抗生素的作用机

5、制认为是：抑制细菌细胞壁的合成。细菌细胞壁：是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。β-内酰胺类抗生素的作用机制以革兰氏阳性菌为例：-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。细胞壁生物合成示意图抗菌作用本质:因该类抗生素部分结构和短黏肽链末端在立体结构上非常类似，可以争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。β-内酰胺类抗生素的选择性哺乳动物细胞无细

6、胞壁；细菌细胞有细胞壁：––G+的细胞壁黏肽含量比G-高；––青霉素对G+的活性比较高。一、青霉素及半合成青霉素类6*5**2天然青霉素300页天然青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。名称作用特点药动学特点青霉素G强抗G（+）菌、毒性低；不稳定、口服效差易耐药、易过敏吸收少青霉素V同上。作用较弱耐酸，口服吸收好血有效浓度维持时间长。青霉素X同上吸收好、血药浓度较高青霉素N对G（-）菌作用较强口服吸收差青霉素取代基构效作用特点G苄基，G（+）——强效（窄谱）Vα-碳-吸电子基—耐酸青（可口服）霉N极性基团（氨基）—广谱素（G（-）菌）

7、X对-羟基（酚甲基）—高血浓度（口服吸收好）三苯甲基大位阻基团——耐酶（半合成）（二苯苄基）（抗耐药）oHOHOOCNH2CO-NH-6青霉素——6-酰胺侧链结构R不同的青霉素，R基不同1、天然青霉素G青霉素G④结构环结构：青霉烷类（双环结构）（β-内酰胺环并氢化噻唑环）化学结构官能团：2-羧基、双酰胺结构手性碳（2S，5R，6R）立体结构双环不共平面2α-COOH,6β-酰胺链青霉素G①作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。②耐药性：细菌酶促青霉素分解失效等。③作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。298页作用靶点：粘肽转肽酶。细菌细

8、胞壁：具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损，则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡⑤天然青霉素缺点301页化学性质不稳定，只能注射给药，