B-内酰胺类抗生素.ppt

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1、β-内酰胺类抗菌药物概述主讲人张学会β-内酰胺类抗生素:指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。β-内酰胺类抗生素（β-lactamsantibiotics）β-内酰胺抗生素分类2005-2012年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额38.48％我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。β-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型β内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论β内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/PD研究过敏与交

2、叉过敏β-内酰胺抗生素共性-作用机制1.与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成，造成细胞壁缺损，菌体迅速溶解。2.触发细菌自溶酶的活性，加速细菌死亡。抗菌特点为繁殖期杀菌剂：对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，对已合成的细胞壁，处于静止期者作用弱，故称为繁殖期杀菌剂。对G+菌的作用强：细胞壁结构特点（粘肽和肽聚糖）。对人体毒性小：哺乳动物和真菌无细胞壁结构，故对人类毒性小，对真菌感染无效。主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型β内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论β内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/

3、PD研究过敏与交叉过敏β-内酰胺抗生素共性-耐药机制耐药性又称抗药性，系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，细菌对抗生素不敏感或敏感性降低，药物的化疗作用就明显下降。固有耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。获得性耐药性：细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。β-内酰胺抗生素天然耐药嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌属等非发酵G-杆菌青霉素；第一（头孢噻吩、头孢唑林）、二代（头孢呋辛）头孢菌素、头霉素类（头孢西丁）G+菌氨曲南沙雷菌属氨苄西林,阿莫西林,阿莫西林/克拉维酸,第一代头

4、孢菌素,头孢呋新细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌对β-内酰胺抗生素耐药机制灭活酶β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）PBPs数量、分子量改变改变通道蛋白性质和数量四代头孢抗菌药物诱导的MDR、PDR碳青霉烯类三代头孢使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。使用三代头孢菌素的MRSA风险为3.12。三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为1.73。主要内容分论青霉素类头孢菌素类非典型β内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环β内酰胺类氧头孢烯类β内酰胺抑制剂总论β内酰胺类作用机制耐药性与耐药机制PK/PD研究过敏

5、与交叉过敏药代动力学PKCmax:血药峰浓度Cmin:血药谷浓度AUC0-24T1/2V:表观分布容积CL:清除率β-内酰胺抗生素PK/PD研究药效学PDMIC:最低抑菌浓度MBC:最低杀菌浓度PAE:抗生素后效应MPC:防突变浓度PLIE：酶抑制剂后效应PK/PDCmax/MICAUC0-24/MIC%T﹥MICβ-内酰胺抗生素PK/PD研究杀菌作用特性主要参数抗菌药物时间依赖性(短PAE)T＞MIC杀菌效果取决于有效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类时间依赖性(长PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类

6、抗真菌药、替加环素浓度依赖性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC杀菌效果取决于峰浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B、酮内酯类、达托霉素0T>MICConcentrationTime(hours)MIC血药浓度超过MIC维持时间给药间隔时间β-内酰胺抗生素共性-时间依赖性时间依赖性抗菌药物%T﹥MIC的临界值抗生素临界值抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素类35-40%60-70%碳青霉烯类20-30%40-50%（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentrat

7、ion1.56β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间T>MIC给药间隔PK/PD靶值：头孢菌素60%青霉素类：50%碳青霉烯类：40%×100%=%T>MIC为获得更好的T>MIC%，如何优化β-内酰胺类的给药方式？3D原则Drug1、PD具有优异的抗菌活性(MIC90低的药物)2、PK具有充分的安全剂量(安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间头孢哌酮/舒巴坦(2: