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时间:2018-11-30
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1、通过分子内的偶联反应合成十元环状烯二炔论文.freelorantibioticsV.Synthesisofcyclodeca┐1,5┐diyne┐3┐eneskeletonviaintramolecularcross┐couplingYuanJian-yong,GuoHui-yuan,LiZhuo-rongandZhangZhi-ping(InstituteofMedicinalBiotechnology.freeledicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050)ABSTRACTDuringthecourseofs
2、ynthesisacyclodeca-1,5-diyne-3-eneskeletonaticbromidecontainingterminalalkyneolecularcross-couplingreactioncatalyzedbyPd(0)andCu(I).KEYyers芳环化(III→IV)[6](Fig.1),形成芳二自由基,自由基再从肿瘤细胞DNA糖磷脂骨架上夺取氢原子,引起肿瘤细胞DNA断裂,从而杀死肿瘤细胞。鉴于该类抗生素独特的分子结构,新颖的作用机制,并且具有很强的抗肿瘤作用,近年来已引起人们的关注。这些抗生素(或其发色团)的活性部位均来源于含烯二炔或烯二炔前体的环状结构
3、。考察此类化合物的结构,可看出其核心部分为一个载体环系和与之骈连的共轭烯二炔。共轭烯炔的合成,常用卤代烯与端炔的偶联反应。文献[7]先合成十五元环内酯,再利用分子内的Diels-Alder反应来合成环状烯二炔,文献[8]利用溴代烯与活化了的三丁基锡炔反应。我们曾参考文献[9]试图用溴代烯与端炔的偶联反应来合成并联芳环的十元环状烯二炔单元衍生物,结果未能成功[10]。本文先将烯二炔结构片断引入溴代苯的邻位,然后在钯催化剂的存在下,通过分子内的偶联反应,成功地合成了十元环状烯二炔单元衍生物,为烯二炔类抗肿瘤抗生素的全合成奠定了初步基础。在钯催化剂催化下,顺式1,2-二氯乙烯(1)与炔丙基四氢吡
4、喃基醚偶联得共轭烯炔(2),(2)再与三甲硅基乙炔偶联得顺式烯二炔(3),对(3)进行去保护基化先后得到(4)和(5)。对(5)的羟基进行溴代,得溴代烯炔(6),(6)的格氏试剂与溴代苯甲醛反应,得与苯环骈连的开链烯二炔(7),(7)发生分子内的偶联反应得目标化合物(8)(Fig.2)。实验部分氢谱用Mercury-300核磁共振仪测定,TMS为内标,质谱用AutoSpecUltima-Tof质谱仪测定。2-溴苯甲醛从Aldrich公司购得。(Z)-1-氯-3-炔-5-四氢吡喃氧基-戊烯-1(2)1,2-二氯乙烯(25g,0.26mol),加入正丁胺(50ml)、四(三苯基膦)合钯(14.
5、90g,0.013mol)和碘化亚铜(2.45g,0.013mol),室温下氩气保护,慢慢滴加丙炔醇四氢吡喃醚(43g,0.31mol)溶于正丁胺(50ml)中的溶液,控制滴加速度,使反应体系保持在30℃以下,滴加完毕后,再于室温搅拌2h,TLC监测反应完全。减压蒸去多余的正丁胺,加入水(100ml)和乙醚(4×100ml)萃取,萃取液用饱和食盐水(2×100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂,残物经快速硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱),得黄色油状产物(2)(33.08g,产率64%)。波谱数据见Tab.1(下同)。(Z)-1-三甲硅基-1,5-二炔-7-四氢吡喃氧基-庚烯-3
6、(3)化合物2(2.0g,0.01mol)加入正丁胺(20ml)、四(三苯基膦)合钯(0.58g,0.005mol)、碘化亚铜(0.1g,0.005mol)和三甲硅基乙炔(0.98g,0.01mol)溶于三乙胺(10ml)的溶液,氩气保护下,室温搅拌1.5h,TLC监测反应完毕。加入到饱和氯化铵溶液(30ml)中,乙醚(4×50ml)萃取,合并萃取液,用饱和食盐水(2×50ml)洗涤,无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂,残物经快速硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱),得无色油状产物(3)(1.75g,产率67%)。(Z)-1,5-二炔-7-四氢吡喃氧基-庚烯-3(4)化合物3(5.2g,0.0
7、2mol),加入四氢呋喃(80ml),冰浴冷却下,加入多水合四丁基氟化胺(约2.4g),搅拌15min后,TLC监测反应完毕,加入水(100ml),乙醚(4×100ml)萃取,合并萃取液,用饱和食盐水(2×50ml)洗涤,无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂,残物经快速硅胶柱层析(石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱),得无色油状产物(4)(2.56g,产率68%)。化合物4(4.60g,0.024mol)中,加入甲醇(50mml)和催化量
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