非小细胞肺癌组织中ERCC1、RRM1和βtubulinⅢ的表达分析及预后意义

《非小细胞肺癌组织中ERCC1、RRM1和βtubulinⅢ的表达分析及预后意义》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、-安徽医科大学硕士学位论文非小细胞肺癌组织中ERCC1、RRM1和β-tubulinⅢ的表达研究及预后意义1．前言肿瘤疾病严重的影响人类的健康，其中肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，目前全世界每年肺癌的发病率及死亡率不断的增多，每年新增发病人数约为150万，在中国，肺癌同样严重威胁我国人民的健康，成为全国范围内癌症死亡的主要原因，且其发病率在逐年升高，据统计，我国每年新发肺癌的病例约在50万例，因肺癌病理类型可分非小细胞性肺癌和小细胞性肺癌，其中约80%诊断为非小细胞肺癌，其治疗手段有手术治疗、放化疗，生物治疗及中医中药治疗，其中手术是

2、I-II期及部分IIIA期非小细胞肺癌患者主要的治疗方法，然而对于大部分晚期病人来说也必须进行化疗治疗，以及给予术后患者辅助化疗来巩固治疗，通过近年来数据统计患者生存率改善不佳，有研究表明其5年生存率较前仅改善5％左右[1-2]。肺癌的的一线标准化疗是以铂类方案为基础的联合化疗，但化疗后患者生存期不佳，毒副作用较大，严重影响患者的生存质量[3]。随着第三代化疗药物的出现及应用，使5%-15%的肺癌患者化疗效果有着明显提高，中位生存期有了明显延长，但都未有突破性进展，某些患者对术后辅助化疗方案却不敏感，不仅不能从中获益，还会产生化疗带来

3、的毒副反应，随着基因分子诊断技术的发展，人们开始意思到非小细胞肺癌可能是分子生物学一种无安全不同的疾病，由于其不同的分子基因学基础，有可能是导致不同肺癌患者对药物化疗反应上的不同，因此人们提出来了―个体化‖的治疗，依据基因分子检测结果为肺癌患者选择合适的化疗方案，用来提高化疗疗效，延长患者生存期，降低毒副作用，从而获得最佳的治疗效果，这是目前肺癌患者治疗的理想之路，现已发现核切除修复交叉互补基因1、糖核苷酸还原酶Ml、Beta-β-tubulinⅢ微管蛋白等表达水平与化疗药物疗效及预后密切相关。切除修复交叉互补基因1,是位于人类第19

4、染色体上ql3.2-13.3，全长15kb,含6----安徽医科大学硕士学位论文有l0个外显子,可被转录加工为数个mRNA，后者可编码蛋白质具有重要的修复功能，是被人类首个克隆而得来的DNA损伤修复基因[4]，其表达产物能与DNA修复酶缺乏互补基因相结合，形成紧密的异二聚体，其具有损伤识别和切除5’端的双重作用，在核苷酸切除修复当中起到限速和调节的重要作用[5]，是DNA修复（NER）的一个重要途径之一，其活性的高低可反映出整个核苷酸切除活性的水平，在一些恶性肿瘤细胞中核苷酸切除修复因子的mRNA表达水平明显降低，从而导致正常的细胞当

5、中核苷酸剪切修复能低下，最终正常的细胞形成癌变。而铂类药物主要的抗肿瘤药物，其发挥抗肿瘤作用的主要与细胞内亲核DNA结合，形成铂与DNA加合物，从而影响DNA复制转录，铂类药物的细胞毒性导致肿瘤细胞的致命损伤。ERCC1作为核苷酸切除修复的限速酶，其参与了DNA的修复并且有可能作为使用铂类化疗药的预测的标记物[6]。核苷酸还原酶是也是DNA损伤修复家族关键酶，与ERCC1的作用相似，在脱氧核糖核酸(DNA)的合成与损伤修复中起到重要的作用，它能使细胞核内的核糖核苷酸还原而为脱氧核糖核苷酸，在细胞复制是DNA合成通路当中的限速酶，它包括

6、两个亚单位：RRM1和RRM2，RRM1基因位于染色体1lq15.5区域，称为LOH11A，该区域与恶性肿瘤的发生，发展及转移有着密切的关系[7-8]，大多数NSCLC患者有这样的杂合性缺失。吉西他滨是细胞周期特异性的嘧啶类抗代谢药物，主要作用与DNA合成前期，可以结合于RRM1的特定位点，在细胞内经过核苷激酶的作用下，转化而成具有活性产物的吉西他滨二磷酸盐及吉西他滨三磷酸盐，通过抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的DNA合成所需的脱氧核糖核苷酸含量，而发挥细胞毒的作用，吉西他滨二磷酸盐抑制了脱氧核苷酸的量诱导的脱氧

7、胞氨酶对吉西他滨一磷酸盐的脱氨作用，从而使更多的吉西他滨一磷酸盐转化成活性代谢物吉西他滨二磷酸盐，吉西他滨三磷酸盐结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对,吉西他滨分子就被此鸟苷所隐蔽，使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、破坏其抗DNA修复，从而发挥细胞毒作用细胞死亡，因此推测RRM1的表达可能与吉西他滨耐药有关。7----安徽医科大学硕士学位论文微管是真核细胞中普遍存在的且独有的管状细胞器结构，是构成细胞骨架和纺锤体的主要成分，其作用在维持细胞生物形态、保持细胞内部结构

8、的有序性，与细胞内的物质运输、细胞运动及细胞分裂繁殖有着密切的关系。微管由微管蛋白及微管辅助蛋白构成，目前研究发现的真核生物当中微管蛋白，已经确定的7种不同亚型，其中α-tubulin和β-tuhulin是构成微管结构的