微量元素硒干预实验性大鼠肝纤维化研究现状论文

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1、微量元素硒干预实验性大鼠肝纤维化研究现状论文【关键词】肝纤维化肝纤维化是各种病因所致的慢性肝病的共同病理过程，是肝硬化的必经阶段。其病理特征表现为汇管区及肝小叶内大量纤维组织异常增生沉淀，导致肝脏结构变形，从而引起或进一步加重肝功能损害。研究发现，肝纤维化继续发展有25%～40%最终发展为肝硬化。肝纤维化发生的机制极为复杂，主要表现为肝细胞外基质（ECM）的过度增多和异常沉积，这也是肝脏对慢性损伤的一种反应。肝纤维化能否逆转一直是一个有争议的问题，近年来.freelentalselenium，Nse）对肝损伤的保护作用做了大量的研

2、究［3，4］，亚硒酸钠、二氧化硒等硒化合物虽有较高生物活性，但其毒性也较大，零价元素硒因其尺度大，不溶于水，故无生物活性和毒性，Nse即为零价元素硒。Nse以蛋白质为核，以红色元素硒为膜和以蛋白质为分散剂的新型纳米粒子。它形成以蛋白质和Nse组成的胶体溶液，跨越性的体现出高生物利用价值。通过Nse对四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝损伤的保护作用研究，及与葡萄糖醛酸内酯（glucurolactone，Glu）联用对大鼠肝纤维化形成过程的干预作用研究，显示了Nse具有更好的生物利用性和突出的低急性毒性，是一种具有应用价值的硒形态［5］

3、。在国内郑青山等［6］为降低硒用量将Nse与Glu联用，观察对大鼠肝纤维化形成过程的干预作用。结果显示急性肝损伤阶段的短期用药（3g/kg）对大鼠实验性肝纤维化已呈现明显的防治作用，联用Nse和Glu作用强于单用Nse，优化的组合剂量为Nse100μg/kg+Glu60mg/kg（ig），亦证实了Nse确实是一种高效低毒的新的硒形式。2硒干预实验性大鼠肝纤维化的效果肝脏内细胞、ECM及介质是肝纤维化显型表达的三个基本成分，它们之间的相互作用、信号传递及正负反馈调节是迄今对肝纤维化认识的最重要概念。目前采取的抗肝纤维化总体对策包括保

4、护肝细胞、抗氧自由基、促进肝细胞再生、抵制肝脏炎症、免疫调整、抵制肝星状细胞（HSC）活化及增殖、促进HSC凋亡、调整ECM的合成及降解等方面。2．1硒与血清肝功能变化在大鼠肝纤维化造模时，血清肝功能是敏感的指标，在第一次注射CCl4后6h就会出现ALT、AST升高迹象［7］。但在饲料中添加适量硒（Se）（0.2mg／kg）和维生素E（VE）（250mg／kg）能显著降低血清中ALT、AST水平［8］。在另一个实验中Se组补充亚硒酸钠10.8μg，Se-SP组补100mgSe-SP（推算补Se10.8μg）。与模型组相比，Se-S

5、P组对大鼠血清ALT和AST酶活性及AST／ALT比值显著降低，血清总蛋白、白蛋白和A/G比值则明显升高，Se组肝功能指标恢复程度比Se-SP组略差［2］。当Nse与Glu联用,在以CCl4制造大鼠肝纤维化模型3周时,ALT的下降率根据各补硒量（10～200μg/kg）的增大而升高；其中“Nse100μg/kg+Glu60mg/kg（ig）”组在造模6周时的ALT,与模型组继续升高的ALT相比差异有显著性（P0.01）,呈现出防治肝纤维化的作用［6］。2．2硒与血清肝纤维化指标变化急性或慢性肝损害时，损伤肝细胞及邻近内皮细胞，首先

6、启动炎性细胞、枯否细胞，导致HSC激活、增生、转化和分裂，合成大量胶原蛋白、蛋白多糖及糖蛋白等ECM。因此HSC和ECM等均成为肝纤维化的标志物。通过检测HSC凋亡状况来了解用50％CCl4制备大鼠肝纤维化模型最后一次注射后3、7、14、28天（恢复期）的肝组织状况，结果在恢复期各时间点，病理对照组和抗氧化干预组（饲料中含适量VE和Se）激活的HSC数量呈逐步下降趋势，同时，从恢复期第7天开始，HSC凋亡细胞数以及肝组织内的胶原量亦同步下降；在同一时间点，干预组激活的HSC数量低于病理对照组，而HSC凋亡数和凋亡率均高于病理对照组

7、［9］。在大鼠肝纤维化造模时和成模时，应用硒预防可使肝组织胶原蛋白含量的指标-羟脯氨酸明显低于模型组（P0.01）［8，10］，说明要预防肝纤维化的发生，首先要防止肝细胞损伤。补硒对大鼠肝纤维化血清标志物透明质酸（HA）［2，11～13］和层粘连蛋白（LN）［13，14］有显著下降作用，对前胶原蛋白Ⅲ（PCⅢ）也有一定下降作用［6］。2．3硒在大鼠肝纤维化模型中的抗氧化作用在江苏省启东市食用硒盐的自然人群中,其血硒和血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）含量显著高于不摄取硒盐者［15］。在肝纤维化大鼠模型中,饲硒模型鼠肝组织和血清

8、中的硒含量与未饲硒模型鼠相比有明显上升［8］,但与未饲硒的非模型的正常大鼠相比,则无显著上升迹象［8，10，16］,提示在肝细胞损伤情况下机体对抗氧化剂硒的所需量比正常情况下的需求量要大。含硒酶是体内内源性抗氧化保护系统（AODS）的重要成员之一，