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1、肝癌细胞凋亡调控的研究进展【摘要】肝癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）为我国常见恶性肿瘤之一。体内的动物实验以及未经治疗的HCC均存在细胞凋亡现象。细胞凋亡是一个复杂的网络系统,受多系统、多水平、多因素共同调控。诱导其细胞凋亡的各种方法在理论上来说就可以治疗肝癌。本文综合论述了有关参与肝癌细胞凋亡的一些因素如p53,Bcl-2,Survivin，caspase，TRAIL，COX-2在调整细胞增殖与细胞凋亡平衡中的相互作用，以及某些抗肿瘤治疗的可能机制。【关键词】细胞凋亡;p53;Survivin;caspase;TRAIL;COX-2【A
2、bstract】Hepatocellularcarcinoma（HCC）isoneofthemostlethalmalignancies,andisalsoonemostprevalentmalignantdiseaseofadultsinChina.Severalmoleculesincludingp53,Bax,Bcl-XL,Fas/Fasligand,Survivin,NF-κBandcaspasearestronglyassociatedosensitivityoftumorcellstoanticanceragents.Thisreviea,HCC）有原发
3、性肝癌和继发性肝癌之分，原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。体外培养的肝癌细胞,体内的动物实验以及未经治疗的HCC均存在细胞凋亡现象,凋亡指数的高低直接关系到肝癌患者的预后。细胞凋亡是机体清除衰老、异常细胞,维持内环境稳定的重要生理功能。免疫应答、造血系统的调控、胚胎的发育、肿瘤的形成都与细胞凋亡息息相关。肿瘤的发生、发展与正常的细胞凋亡过程被抑制，破坏了细胞增殖与凋亡之间的平衡有一定关系。现在广泛认为细胞凋亡是一个复杂的网络系统,受多系统、多水平、多因素、多基因共同调控。诱导其细胞凋亡的各种方法在理论上来说就可以治疗肝癌。本文简单介绍有关参与肝癌细胞凋亡的一些特异性
4、（p53，Fas，Bcl-2/bax基因等）和非特异性信号分子以及其他因素在调整细胞增殖与细胞凋亡平衡中的相互作用，以及某些抗肿瘤治疗的可能机制。1肝癌细胞凋亡通路的基因调控细胞凋亡是一个多基因调控的复杂过程，主要是由诱导基因、抑制基因和双向控制基因相互作用的结果。调控肝癌细胞凋亡的基因分为两大类,一类是抑制肝癌细胞凋亡的基因,主要有Bcl-2和生存素（Survivin）；另一类是促进肝癌细胞凋亡的诱导基因,有p53、Fas/FasL、TRAIL等。通过这些基因的表达和相互作用,对肝癌细胞凋亡的调控起着重要的作用。1．1p53基因p53基因是目前为止发现的最重要的抑
5、癌基因,p53全长20Kb,位于人染色体17q13.1,由11个外显子构成,是细胞生长周期中的负调控因子,对细胞周期的调控、DNA的修复、细胞分化、细胞凋亡等有重要生物学作用。目前研究表明,p53促凋亡的途径有两条,一条是转录依赖途径（Transcriptiondependentpathcl-1和A1等）,另一类为促进细胞凋亡（bax、bak、bik、bad、Bcl-xs、bid和hrk等）［14］。Bcl-2、Bcl-xl确切抗凋亡机制尚未完全明了,其可能机制:（1）抑制线粒体释放促凋亡蛋白;（2）抑制促凋亡蛋白bax的细胞毒性;（3）直接的抗氧化作用;（4）影响
6、细胞的跨膜转运,改变钙离子分布,调节钙离子激活内切酶和谷氨酰转移酶;（5）Bcl-2阻止p53诱导的细胞凋亡。在多数HCC中Bcl-2高表达,其阳性率明显高于癌前组织,且HCC分化越低,Bcl-2表达越高［15］。Chang等［16］用pcDNA3-Bcl-2转染Fas表达阳性的BCL-7404肝癌细胞,过度表达的Bcl-2抑制了Fas介导的细胞凋亡,同时发现,高表达的bax并不能对抗Bcl-2对Fas介导的细胞凋亡的抑制,bid是Bcl-2与Fas凋亡途径的一个重要调节物。bax和bid都是凋亡促进剂,bid只有BH3结构域,bax有所有的4个BH结构域,bid和
7、bax的BH3都能与Bcl-2的BH1、BH2结合形成二聚体,但bid的C末端与Bcl-2的结合能力更强,因此bid对抗Bcl-2的功能更强。其在人肝癌细胞中保护一些特定的肿瘤细胞（如HepG2）免受Fas介导的凋亡、抑制C-myc介导的肝癌发生、干扰肝细胞增生［17］。Bcl-2在急性肝炎的胆管中存在，在肝癌中失表达。其高表达可导致肝癌细胞对多种促凋亡因素如药物、γ射线及cytokin等耐药，而诱导剂（天花粉、氧化砷）通过下调肿瘤细胞Bcl-2的表达诱导肝癌细胞的凋亡。Bax高表达能增强由Adriamycin诱导的HCC-9204细胞的凋亡，增强细胞对凋亡的敏
