梗阻性肾病细胞凋亡的药物调控研究进展

《梗阻性肾病细胞凋亡的药物调控研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、梗阻性肾病细胞凋亡的药物调控研究进展【关键词】梗阻性肾病　　Progressinresearchondrugmodulationofapoptosisinobstructivenephropathy　　所有的梗阻性肾病不论梗阻发生在泌尿道的何处，最终都可因梗阻导致的一系列复杂的损伤反应引发不可逆的肾间质纤维化和肾小管萎缩，从而导致肾功能不全或高血压。而在此病理生理过程中，肾细胞凋亡起着异常重要的作用。细胞凋亡的异常主要包括间质成纤维细胞的凋亡减少［1］（但仅就肾间质细胞总体而言，此时其细胞凋亡也是增加的，只是程度比小管细胞小［2］）和肾小管（

2、尤其是远端小管）上皮细胞（renaltubularepithelialcells，RTE）的凋亡增加［3］，分别对应着形态学上的肾间质纤维化和肾小管扩张、萎缩。动物实验已经证实甚至在输尿管梗阻解除后，肾小管细胞的凋亡仍会继续加剧［4，5］。故能够调控肾细胞凋亡特别是抑制肾小管上皮细胞凋亡的药物，就极可能对梗阻性肾病尤其是梗阻解除后肾功能继续恶化者具有实际的治疗作用［6］。近年来，随着对梗阻性肾病发病的细胞和分子机制的深入了解，这方面的研究有了较大进展。许多药物的作用正是针对梗阻性肾病已知的发病环节，对药物作用机制的研究又促进了对梗阻性肾病发病

3、机制的更深的了解。　　目前梗阻性肾病细胞凋亡的药物调控治疗尚处于实验阶段，多用于单侧输尿管梗阻（UUO）的动物模型或体外培养的肾小管上皮细胞或成纤维细胞。现根据已试验过的药物种类及作用机制对有关进展作一综述。　　1生长因子类物质及其拮抗剂　　）的分泌增加，并促使上皮细胞转化为肌成纤维细胞，而后者在ECM聚积和肾间质纤维化方面所起的作用更大［2］。Kennedy等［8］发现在给左侧输尿管完全结扎的成年大鼠注射重组EGF后，在显著抑制了RTE细胞凋亡的同时也促进了细胞的再生，显示阻止硫糖蛋白-2（SGP-2）表达可能是EGF的作用机制之一，而SG

4、P-2是肾梗阻基因激活的重要产物和肾细胞凋亡启动的生物标记之一。Chevalier等［9］则发现注射重组EGF［0.1mg.（kg・d）］使UUO新生大鼠RTE细胞的增生增加了76%，凋亡减少了80%，同时还降低了波形蛋白（Vimentin）、SGP-2及TGF-β1蛋白表达。EGF治疗使肾小管的扩张降低了50%，萎缩降低了30%，而间质纤维化也降低了50%。这一研究显示补充较低剂量的EGF即可在很大程度上缓解UUO导致的新生动物RTE细胞凋亡，其效果明显比成年动物好。　　胰岛素样生长因子-1（IGF-1）已被证明可以缓解缺血性

5、急性肾衰竭引起的肾损伤。Chevalier等［10］随后证实了IGF-1可使UUO新生大鼠患肾RTE细胞的凋亡减少38%～50%，同时也使间质的胶原沉积减少了约44%。MizunoS等［11］证实补充外源性的肝细胞生长因子（HGF）可以减缓UUO动物RTE细胞的凋亡;GaoX等［12］用基因疗法提高了动物梗阻肾HGF的表达，结果成功地抑制了RTE细胞的凋亡。Nguyen等［13］的研究表明肝素结合EGF样生长因子（HB-EGF）在凋亡启动过程中有细胞保护作用。　　既然TGF-β是梗阻性肾病发病机制中的关键因素之一，Miyajima等［15］研

6、究了TGF-β的单克隆抗体（1D11）对被机械拉伸力作用后的肾小管上皮细胞（NRK-52E）及患UUO大鼠的作用，结果显示机械拉伸导致NRK-52E细胞的显著凋亡，同时伴随着TGF-β的释放增多;1D11（10mg.mL）完全能抑制拉伸引起的凋亡;而对照组梗阻肾内TGF-β的浓度较未梗阻组高20倍，1D11抑制了梗阻肾组织中TGF-β的生成。1D11不但能减缓梗阻肾间质纤维化和小管细胞凋亡，还能显著促进RTE细胞的增生。1D11在减少梗阻肾p53表达的同时，能提高bcl-2水平;且总一氧化氮合成酶（NOS）活性与诱生性一氧化氮合成酶（iNOS

7、）活性均有所升高。此项研究提示TGF-β的抗体是一种极有前途的预防UUO引起的肾小管纤维化及凋亡的药物。Miyajima等［15］还发现抗过敏药物曲尼司特（Tranilast）可以显著减少UUO14d小鼠RTE细胞的凋亡达1倍以上，并且可促进其增殖。因为曲尼司特给药组组织中的TGF-β的水平仅为未给药组的1.5左右，故Miyajima等推测曲尼司特的抗凋亡作用可能是通过减少组织中TGF-β来实现的。Miyajima等［16］还发现环氧化酶-2（COX-2）抑制剂依托度酸（Etodolac）具有曲尼司特相似的作用。其他药物如吡非尼酮（Pirfe

8、nidone，PFD）可抑制环孢素A诱导的RTE细胞凋亡［17］，但其对梗阻肾RTE细胞凋亡的作用目前尚无研究。Decorin是肾内天然存在的两种硫酸皮肤素蛋白多糖