细胞凋亡的基因调控研究进展

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1、第18卷第5期2001年10月杭州师范学院学报(自然科学版)JournalofHangzhouTeachersCollege(NaturalScience)Vol.18No.5Oct.2001文章编号:1008-9403(2001)05-0045-05细胞凋亡的基因调控研究进展迟万好1,曹明富2,朱睦元1(1.浙江大学生命科学学院,杭州310012;2.杭州师范学院生物系,杭州310036)摘　要:细胞凋亡的调控是细胞生理死亡和肿瘤等疾病发生的重要机制。分别对线虫和哺乳类动物细胞凋亡的基因调控研究进展进行了综述,阐

2、述了bcl22基因家族、c2myc基因、p53基因、白细胞介素Ⅰβ转化酶基因家族、Fas/FasL基因对细胞凋亡的调控作用。关键词:细胞凋亡;基因调控;程序性细胞死亡中图分类号:Q344+·14　　　　　文献标识码:A细胞的死亡同细胞的增殖、分化一样,对机体发育和维持内环境稳定具有重要意义。细胞凋亡(apop2tosis)又称程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD),是有别于坏死(necrosis)等的细胞死亡,它是在基因调控下的细胞自我消亡过程。细胞凋亡在胚胎发育、新旧细胞更替、免疫反应终

3、止、肿瘤发生和自发抑制以及许多免疫性、神经退行性疾病和衰老等方面发挥重要作用,因此对凋亡的研究成了当今生物医学研究的新热点之一。本文综述了线虫和哺乳动物中细胞凋亡的基因调控的研究进展。1　线虫细胞凋亡的基因调控有关细胞凋亡的基因调控资料,最早和最完整的是来自于对一种线虫(caenorhabditiselegans,CE)体细 胞凋亡的研究。分析表明在线虫中参与凋亡的基因有十多个,其中ced23(ced,celldeathabnormal23)和ced24基因是细胞凋亡所必需,它们的指令使细胞有程序有步骤的凋亡,被称

4、为“杀手基因”(killergene),而 ced29基因则是具有抑制凋亡的作用。那么,CED23、CED24和CED29究竟是怎样调控线虫细胞的凋亡呢? Hengartner提出了线虫凋亡信号分子模型,并将CED23、CED24和CED29形成的三元复合物命名为凋亡体 (apoptosome)[1],CED29与CED23、CED24结合形成凋亡体,并控制细胞的生与死。当细胞接受凋亡信号时, CED29与CED24结合,使之保持失活状态,阻止下游的CED23前体加工活化和细胞凋亡。一旦接受了凋亡 信号,凋亡体解体

5、,CED24发生寡聚化从而促进CED23分子局部浓聚,通过邻近效应启动CED23自身加工 活化,CED23和CED24之间的结合可能是通过CED24的氨基末端和CED23前体结构中共有保守的CARD (caspaserecruitmentdomainmotif)结构域之间亲同源性结合发生作用。CED24除了通过启动CED23的活化 将上游的凋亡信号传递给CED23外,它也接受CED29抑制细胞凋亡的信号。利用酵母双杂交系统筛选线 虫cDNA文库发现CED29可以与CED24特异结合,其结合阻碍了CED24的寡聚化从

6、而抑制CED23的活化,收稿日期:2001202221基金项目:浙江省自然科学基金资料助项目(398505)作者简介:迟万好(1978-),女,山东人,杭州师范学院与浙江大学生命科学院联合培养硕士研究生。专业方向:遗传学、分子生物学。46杭　州　师　范　学　院　学　报2001年　最终抑制凋亡。线虫细胞凋亡通路的阐明有助于更好地理解哺乳动物细胞凋亡的信号通路。2　哺乳类动物细胞凋亡相关基因及调控细胞凋亡的机制高度保守,在c.Elegans中发现的CED23基因与哺乳动物中的Interleukin21β转换酶 (ICE

7、)有着高度的同源性。CED29基因与人的Bcl22家族也有一定的同源性,高效表达的人的Bcl22能够阻 止线虫细胞的凋亡。在高等动物中与凋亡有关的基因还有c2myc基因、白细胞介素Ⅰβ转化酶基因家族、p53基因、Fas/FasL基因等。2.1　bcl22基因家族原癌基因bcl22(B2celllymphoma/leulemia22)是在滤泡状B细胞淋巴瘤中发现的,与线虫的ced29基因有 23%的同源性。将bcl22基因转移到小鼠细胞中发现其蛋白BCL22的生理功能主要是阻遏细胞凋亡,延长细胞寿命,故将其称为凋亡抑

8、制基因。bcl22的表达产物(BCL22)位于线粒体内膜、核膜和内质网膜上。不同亚细胞定位的BCL22在不同的 细胞凋亡信号途径中发挥作用。线粒体膜上的BCL22通过控制线粒体的膜电位、调节线粒体膜的通透性 等过程来抑制凋亡。电镜研究显示,BCL22不是随机地在核膜中分布,而是与核微孔复合物相连,可能在 核的运输、核微孔复合物的形成和核膜的维持方面起重要作用