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1、肝癌细胞凋亡调控的研究进展【摘要】肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。体内的动物实验以及未经治疗的HCC均存在细胞凋亡现象。细胞凋亡是一个复杂的网络系统,受多系统、多水平、多因素共同调控。诱导其细胞凋亡的各种方法在理论上来说就可以治疗肝癌。本文综合论述了有关参与肝癌细胞凋亡的一些因素如p53,Bcl-2,Survivin，caspase，TRAIL，COX-2在调整细胞增殖与细胞凋亡平衡中的相互作用，以及某些抗肿瘤治疗的可能机制。【关键词】细胞凋亡;p53;Survivin;caspase;TRAIL;COX-2【Abstract】Hepatocellularcarcinomaisone
2、ofthemostlethalmalignancies,andisalsoonemostprevalentmalignantdiseaseofadultsinChina.Severalmoleculesincludingp53,Bax,Bcl-XL,Fas/Fasligand,Survivin,NF-κBandcaspasearestronglyassociatedwiththepathwayofapoptosisandaffectthechemosensitivityoftumorcellstoanticanceragents.Thisreviewarticlewillupda
3、tetheroleofsurviving,p53,Survivin,caspase,TRAILandCOX-inapoptosis,andcancertherapeutics.【Keywords】apoptosis;p53;survivin;caspase;TRAIL;COX-2肝癌有原发性肝癌和继发性肝癌之分，原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。体外培养的肝癌细胞,体内的动物实验以及未经治疗的HCC均存在细胞凋亡现象,凋亡指数的高低直接关系到肝癌患者的预后。细胞凋亡是机体清除衰老、异常细胞,维持内环境稳定的重要生理功能。免疫应答、造血系统的调控、胚胎的发育、肿瘤的形成都与细胞凋亡
4、息息相关。肿瘤的发生、发展与正常的细胞凋亡过程被抑制，破坏了细胞增殖与凋亡之间的平衡有一定关系。现在广泛认为细胞凋亡是一个复杂的网络系统,受多系统、多水平、多因素、多基因共同调控。诱导其细胞凋亡的各种方法在理论上来说就可以治疗肝癌。本文简单介绍有关参与肝癌细胞凋亡的一些特异性和非特异性信号分子以及其他因素在调整细胞增殖与细胞凋亡平衡中的相互作用，以及某些抗肿瘤治疗的可能机制。1肝癌细胞凋亡通路的基因调控细胞凋亡是一个多基因调控的复杂过程，主要是由诱导基因、抑制基因和双向控制基因相互作用的结果。调控肝癌细胞凋亡的基因分为两大类,一类是抑制肝癌细胞凋亡的基因,主要有Bcl-2和生存素
5、；另一类是促进肝癌细胞凋亡的诱导基因,有p53、Fas/FasL、TRAIL等。通过这些基因的表达和相互作用,对肝癌细胞凋亡的调控起着重要的作用。1．1p53基因p53基因是目前为止发现的最重要的抑癌基因,p53全长20Kb,位于人染色体,由11个外显子构成,是细胞生长周期中的负调控因子,对细胞周期的调控、DNA的修复、细胞分化、细胞凋亡等有重要生物学作用。目前研究表明,p53促凋亡的途径有两条,一条是转录依赖途径,通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性,诱导促凋亡蛋白Bax、胰岛素样生长因子结合蛋白3的表达和上调Fas受体。另一条是转录非依赖途径途径,p53蛋白与涉及DNA合成、修
6、复和细胞凋亡的蛋白结合形成蛋白复合物,调节凋亡。p53的生物活性与细胞凋亡的速率有直接的关联，与抑制肿瘤细胞增生、介导凋亡密切相关，与Ras基因表达的控制相关时，肿瘤细胞倾向于转为Fas配体旁路介导的凋亡［1］。p53分为野生型和突变型,野生型p53极不稳定,半衰期仅几分钟,野生型p53在细胞DNA损伤时,可使细胞停滞于G1/S期,在DNA合成前进行修复。野生型p53可提高HCC细胞对化疗药物,如5-氟尿嘧啶的敏感性,起到协同作用。野生型p53基因导入细胞，可显著恢复HCC对化疗的敏感性。研究表明，p53促进凋亡使其独立上调了内源性p21和bax蛋白，同时激活了p34激酶，增加了
7、rb2蛋白的水平和磷酸化作用［2］。几乎所有的肿瘤都存在p53的突变,p53的突变不只是引起野生型p53蛋白的失活,还可能产生功能不同的突变p53蛋白。突变的p53具有促进细胞转化,引起肿瘤细胞的大量增殖,抑制细胞的凋亡。据统计p53在HCC中的突变率在%,分化越差,突变率越高［3］,由此产生的大量突变p53蛋白将影响下游基因的调控,如Bcl-2、bax等。Lee等［4］用阿霉素在含有p53三种不同状态的肝癌细胞中做凋亡诱导实验和药物敏感实验，发现含有野生型p53的肝癌细胞株的G
