自身免疫病的生物学治疗进展

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1、自身免疫病的生物学治疗进展【摘要】临床工作中，自身免疫病的治疗极具挑战性，传统上采用的糖皮质激素和免疫抑制剂等化学药品治疗虽然有效，但长期使用都不可避免的带来很多毒副作用。近10余年来，基于该病发病机制中不同环节的特异性生物学治疗成为热点，它们的应用使治疗过程能够终止自身免疫反应的破坏作用而又不伤害正常的免疫防御系统成为可能。【关键词】自身免疫病；传统治疗；生物学治疗　　Advancementofbiologicaltherapyforautoimmunediseases　　ABSTRACT:Trea

2、tingautoimmunediseases(AID)isachallengeforphysicians.Traditionally,muneinhibitorstotreatAIDalthougheseveretoxicactiononpatientsifusedlonger.Forovertenyears,thebiologicaltherapyforAID,alimmunesystemmunereactiontothetargetorgan.　　KEYTX)对照组、单用RTX组、RTX加环磷酰胺

3、(cyclophosphamide,CTX)组和RTX加MTX组。所有RTX的用量均为1000mg/次，每2周静滴1次，共2次。治疗24周和48周后，同时用美国风湿病学会标准与欧洲抗风湿病联盟标准评估治疗效果。结果显示在所有使用RTX治疗组中，RA的缓解率显著高于对照组(65%-76%vs.38%，以美国风湿病学会标准标准判断；83%-85%vs.38%，以欧洲抗风湿病联盟标准判断)，并且在RTX联合MTX组，所有RA的缓解一直保持到48周。利妥昔单抗治疗SLE：传统观点认为，SLE的发生是由于致病性

4、T细胞促使B淋巴细胞的高度活化而产生多种自身抗体引起发病。事实上外周特异的细胞因子能够增强B细胞的增殖能力，而且T细胞通过协同刺激分子可产生某些抗凋亡信号均可导致更多的自身反应性B细胞产生更多的自身抗体以致组织损伤。因此，B细胞的功能紊乱亦是SLE的重要发病原因。目前，利妥昔单抗已被试验性用于治疗SLE。Ⅰ、Ⅱ期临床试验提示，RTX可使约2/3难治性重症SLE患者得到临床缓解，并且耐受性好。Leandor等[56]先后对30例严重活动性SLE在口服大剂量激素和2次750mgCTX静脉冲击的同时，静脉

5、应用RTX500-1000mg/次，共2次，结果发现除1例失访外，其他24例患者在随访6个月时全身症状、皮肤损害和关节症状均得到改善，抗dsDNA和补体C3水平也明显改善，有2例患者分别在用药后2-4年无复发，且未再用免疫抑制剂。CD20单抗的问世为自身免疫疾病开创了一个新的治疗靶位，并对B细胞在自身免疫疾病中的作用有了重新认识。自1997年至今，已有超过125000例患者接受了该药的治疗。首次输注时会引起发热、寒战和偶有的低血压，但绝大多数患者能较好耐受，或仅需门诊治疗。但是，在B淋巴细胞靶位治疗

6、成为自身免疫疾病常规疗法以前，仍有很多需解答的问题。譬如，自身免疫疾病治愈的金标准尚未形成共识，使该药疗效的评判缺乏良好的参照，在已发表的论文中缺乏良好的随机对照，多中心临床试验由于缺乏仔细的长期临床观察，研究结果的真实价值和对不良反应的认识还非常有限。　　2.2B淋巴细胞刺激因子拮抗剂B淋巴细胞刺激因子(Blymphocytestimulator,BLyS/BAFF)是肿瘤坏死因子超家族新成员，对B细胞的增殖、分化及成熟有强烈的共刺激作用，并促进B细胞分泌免疫球蛋白。鉴于BLyS具有明显的B细胞趋向

7、性，以BLyS或其受体为靶点，人为改变BLyS免疫调控信号，阻断其与受体的结合，有望在治疗SLE方面有新的突破。目前，正在研发的抗BLyS单克隆抗体有LymphoStat2B。这种抗BLyS抗体与人BLyS具有高亲和力,通过抑制BLyS和受体结合，降低B细胞的增殖和活化。在对小鼠和猕猴的研究发现，LymphoStat2B可以预防人BLyS诱导的脾B细胞增殖及降低IgA抗体的滴度。近期，来自SLE患者的Ⅰ期临床试验资料表明，LymphoStat2B对患者具有明显的疗效,并具有安全性和易于耐受的优点

8、，现已进入Ⅱ期临床试验阶段。除了抗BLyS单克隆抗体外，BLyS的可溶性受体也将在SLE的临床治疗中发挥重要作用。动物实验证实[7]，给予SLE模型小鼠BLyS可溶性受体融合蛋白(TACIIg和BAFFRIg)，通过与TACI(transmembraneactivatorandcalciummodulatorandcyclophilinligandinteractor)和BAFFR竞争性结合BLyS，从而阻断细胞内信号传导通路，可明显抑制B细胞的