西维来司钠对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用

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1、西维来司钠对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用【摘要】目的探讨西维来司钠(ONO5046)对大鼠全脑缺血再灌注(I/R)损伤的保护作用及其机制。方法SD大鼠随机分为假手术组、I/R组和I/R+ONO5046组，I/R组和I/R+ONO5046组根据再灌注时间的不同分为6、12、24、48h四个亚组。采用四血管阻断法制备I/R模型，缺血15min，I/R+ONO5046组于再灌注时经股静脉持续给予ONO50462mg·kg-1·h-1，假手术组和I/R组给予生理盐水。观察大鼠脑组织病理学变化，并检测中性粒细胞弹性蛋白酶(

2、NE)、丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)、肿瘤坏死因子α(TNFα)活性。结果I/R后，NE含量随再灌注时间延长而不断增强(P＜0.05或P＜0.01)，TNFα表达量也增加并于再灌注12h达最高峰(P＜0.01)。ONO5046组显著降低缺血再灌注后脑组织NE、MDA含量，升高SOD活性以及减少TNFα表达，明显改善脑组织病理形态。结论ONO5046对脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用，其机制可能与降低NE、MDA含量，升高SOD活性及下调TNFα阳性表达细胞有关。【关键词】西维来司钠；缺血再灌

3、注；中性粒细胞弹性蛋白酶；肿瘤坏死因子α【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheprotectiveeffectanditsmechanismofsivelestatsodiumhydrate(ONO5046)onbrainofischemiareperfusion(I/R)rats.MethodsThemodelofI/Rethod,ischemia15min,reperfusion4,8,12,24and48h.Thehistopathologicalchangeofbrainalon

4、dialdehyde(MDA),activitiesofsuperoxidedismutase(SOD)andtheexpressionoftumornecrosisfactorα(TNFα)inbraineasured.ResultsAfterI/R,thecontentofNEincreasededelaying(P＜0.05,P＜0.01),thelevelofTNFαexpressionincreasedrapidlyandreachedpeakat12hafterreperfusion.paredodelgr

5、oup,ONO5046improvedhistopathologicalinjury,markedlydecreasedNEandMDAlevels,increasedSODactivityanddecreasedtheexpressionofTNFα.ConclusionsONO5046hasprotectiveeffectsonbrainofI/R,ightbeassociatedhydrate;Ischemiareperfusion;NeutrophilElastase;Tumornecrosisfactor

6、α　　脑缺血再灌注后继发性炎症反应是导致脑损伤加重的主要原因之一，中性粒细胞的聚集、浸润是炎症反应发生、发展的关键步骤。中性粒细胞弹性蛋白酶(NeutrophilElastase，NE)存在于中性粒细胞中，在生理情况下，它对机体防御功能非常重要。在炎症情况下，激活的中性粒细胞释放大量的NE至细胞外，NE可降解几乎所有的白细胞外基质成份,袭击完整的细胞,导致内皮细胞脱落,血脑屏障由此遭受严重的破坏。白细胞由破坏的血脑屏障进入脑实质直接攻击正常组织,也使梗死体积扩大。研究表明，西维来司钠(Sivelestatsodiumhydr

7、ate，ONO5046)对肺和心肌的缺血再灌注损伤均有明显的保护作用〔1，2〕，但ONO5046在脑缺血损伤中的作用少有报道。本研究选用大鼠全脑缺血模型，观察ONO5046在脑缺血再灌注损伤中的作用，并对其可能作用机制进行研究。　　1材料与方法　　1.1动物　　雄性SD大鼠，2～3月龄，体重250～300g，由重庆医科大学实验动物中心提供。随机分为假手术组(Sham组，12只)，缺血再灌注组(I/R组，48只)，西维来司钠处理组(I/R+ONO5046组，48只)。I/R组及I/R+ONO5046组根据再灌注时间不

8、同再分为6、12、24、48h四个亚组，每个亚组12只。　　1.2试剂与仪器　　ONO5046(纯度99.5%,批号：G030620)，由重庆医药工业研究院提供；丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒购自南京建成生物工程研究所；RatNeutrophilelastaseELIS