西维来司钠对高原颅脑损伤大鼠中性粒细胞弹性蛋白酶的影响及神经损伤的保护作用

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1、西维来司钠对高原颅脑损伤大鼠中性粒细胞弹性蛋白酶的影响及神经损伤的保护作用【摘要】目的探讨中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)对大鼠高原颅脑损伤的影响及NE抑制剂西维来司钠对高原颅脑损伤的神经保护作用。方法取雄性SD大鼠48只，随机分为6组。即平原对照组，平原颅脑创伤组，平原颅脑创伤+西维来司钠治疗组，高原对照组，高原颅脑创伤组，高原颅脑创伤+西维来司钠治疗组。创伤组按Feeney自由落体撞击法制作大鼠高原与平原颅脑损伤模型，对比观察高原与平原颅脑创伤前后以及给予西维来司钠治疗后血清NE浓度变化，并通过病理学观察西维来司钠治疗对高原颅脑损伤的神经保护作用。结果

2、大鼠高原颅脑创伤前后NE浓度均明显高于平原颅脑创伤前后(P<0.05)，脑组织病理形态结果显示，高原大鼠颅脑创伤后立即给予NE抑制剂西维来司钠治疗，颅脑损伤程度较未治疗组明显减轻。结论NE是加重大鼠高原颅脑损伤后神经组织损伤的重要因素，西维来司钠治疗对高原颅脑损伤的神经组织具有明显的保护作用。【关键词】颅脑损伤;弹性蛋白酶;西维来司钠;神经损伤;高原　　Abstract：ObjectiveToinvestigatetheeffectsofneutrophilelastase(NE)intraumaticbraininjuryandneuropro

3、tectiveeffectofsivelestatinratsatsimulatedhighaltitude.MethodsTotally48adultmaleB)显色，于OD值450nm测定NE浓度。　　6病理学检查　　平原、高原颅脑创伤组与对应的颅脑创伤治疗组大鼠取血后立即处死，解剖取脑组织标本置于10%甲醛中固定。以创伤灶为中心取材，常规石蜡包埋，苏木素伊红(HE)染色光镜下观察。　　7统计学处理　　数据应用软件Spss13.0分析结果，两组间资料统计采用两样本t检验，计算P值得出结论，P<0.05为差异显著，有统计学意义。结果　　1高原

4、与平原颅脑创伤后血清NE的浓度变化及西维来司钠对其的影响　　结果所示，平原与高原组大鼠各自进行组内比较：颅脑创伤组大鼠NE水平均较对照组大鼠明显升高(P<0.05)，而静脉给予NE抑制剂西维来司钠会有效抑制NE释放(P<0.05)。同时，平原与高原两组间进行比较：对照组大鼠高原暴露下NE水平比平原暴露下NE水平高(P<0.05)，颅脑创伤组大鼠高原暴露下NE水平也比平原暴露下NE水平高(P<0.05)(见表1)。　　2高原颅脑创伤大鼠给予西维来司钠治疗前后脑组织形态学变化　　光镜下显示高原暴露下大鼠颅脑创伤后脑组织局部出血明显(

5、图1)、有较多炎性细胞浸润，神经细胞明显水肿，核固缩较严重(图2)。创伤后立即给予西维来司钠治疗后见局部出血灶范围明显减少(图3)，神经细胞水肿和核固缩现象有所减轻(图4)，表明创伤后立即给予西维来司钠治疗能够一定程度上控制病变发展，改善大鼠脑组织病理变化。表1平原与高原暴露下大鼠创伤前及创伤治疗前后NE浓度变化比较　　1.2高原颅脑创伤后NE水平明显高于平原颅脑创伤　　NE为中性粒细胞即多形核白细胞(polymorphonuclearleukocyte，PMN)活化后释放的一种弹性蛋白酶。组织、器官损伤后，在白细胞介素8(IL8)、IL1、肿瘤

6、坏死因子α(TNFα)等趋化因子作用下PMN向损伤部位浸润，释放出大量的NE进一步加重这些组织的损伤。高原低氧环境下，机体免疫调节功能紊乱，IL8、TNFα等作为NE最为关键的趋化因子参与了机体低氧应激过程而明显增高，结果导致NE水平的升高。因此，高原颅脑损伤后，中性粒细胞释放NE量相比平原颅脑损伤后会有所增加，本实验结果进一步证实了以上推论。　　1.3NE加重高原颅脑损伤的原因与机制　　中枢神经系统的很多疾病都伴随着损伤局部及其周围组织的炎症反应，包括脑缺血、脑出血、脑组织炎症反应等。炎症作为一种对脑损伤的应答反应，会吸引更多的PMN向损伤区

7、浸润。NE作为PMN活化后释放一种毒性分子在急性肺损伤中的作用已被肯定[4，5]，但NE在脑损伤中的作用较少报道，目前研究表明其参与颅脑损伤的机制主要表现在以下方面：(1)破坏血脑屏障增加血管壁通透性：颅脑损伤后的缺血/缺氧即可使脑微血管内皮细胞受损，血管通透性增加，进而使大量PMN黏附于血管内皮细胞，随后穿越血管内皮，在趋化因子的作用下，向损伤区募集，进而释放出大量NE，NE除直接破坏受损周围组织的神经细胞外，还可损伤血管内皮细胞、水解脑微血管内皮细胞外基质，从而破坏血脑屏障，增加脑微血管的通透性，加重脑水肿[6]。幺改琦等[7]通过PMN和血管内皮

8、细胞体外共培养的方法，发现PMN释放的NE在PMN介导的内皮细胞损伤中起重要作用，抑制NE可以