tnfα、il6与病毒性脑炎关系的研究进展论文

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1、TNFα、IL6与病毒性脑炎关系的研究进展论文【关键词】肿瘤坏死因子α;白细胞介素6;病毒性脑炎病毒性脑炎是威胁儿童健康的主要疾病之一，病死率和致残率均高，给家庭社会带来沉重的负担。近年来，炎性反应因子在病毒性脑炎中的作用越来越受重视，并认为它在继发性脑损伤中起重要作用。本文就近几年有关炎症反应因子肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素6(IL6)与病毒性脑炎研究进展作一综述。1TNFα与病毒性脑炎1.1TNFα的来源和结构TNFα是活化的单核巨噬细胞分泌的可溶性细胞肽，由156个氨基酸组成，分子量

2、为17u。TNFα的生物学活性占TNF总活性的70%～95%，其氨基酸序列在不同动物种群中有高度进化的保守性.freelRNA在脑中的表达水平与正常状态相比，均呈增高趋势7。其表达部位主要在脑梗死区和缺血半暗带内。而免疫活性最高的是神经元和神经胶质细胞5。研究表明,TNFα对神经元无直接毒性，而是通过广泛的间接途径产生继发损伤作用。1.3TNFα与病毒性脑炎TNFα在体内细胞因子网络中起重要调节作用，它的增加可引起IL6、IL2、IFN等多种细胞因子的水平变化，打破细胞因子网络的平衡参与一些疾病的病理生理过程8

3、。有学者认为它是一切炎性反应因子的始动因子。它可以直接促进中性粒细胞向病灶区聚集，诱导白细胞和小胶质细胞释放IL6、IL1等炎性因子。Gong等9和Mayne等10的实验均证实TNFα具有神经毒性。Gong等是在ICH的大鼠动物模型中发现ICH后的炎症反应集中在血肿内和周围，浸润的白细胞和小胶质细胞可以释放TNFα、IL6等炎性因子。而Mayne等是利用抑制TNFα在ICH后的表达中发现中性粒细胞的浸润减少而血肿内和周围的神经细胞调亡也减少。赵萍等11报导病毒性脑炎患儿急性期脑脊液TNFα水平升高恢复期下降，

4、而且其在脑脊液中的水平与病情严重程度有关。但也有研究显示，TNFα通过刺激抗氧化通路而保护脑神经元，TNFα诱导星形胶质细胞增生，而且星形胶质细胞产生神经营养因子，减轻神经元的损害，促进神经元存活1213。TNFα加重病毒性脑炎后炎症反应、神经损伤的病理生理学基础：(1)介导炎症级联反应：TNFα的生成在炎症反应中起核心作用。它介导炎症级联反应，并通过与其他炎症因子相互作用将炎症反应放大;它可刺激机体产生急相蛋白,诱导内皮表达黏附分子，诱导巨噬细胞、内皮细胞、胶质细胞表达其他炎症介质，如IL1β、IL6和IL

5、10等。Feuerstein等14发现，IL1β在ICH损伤中起重要作用，TNFα可以不断刺激IL1β合成和释放，并与之协同起损伤作用。(2)TNFα上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，加重炎症反应。(3)TNFα还可促进激活的白细胞迁移至缺血区，释放自由基导致继发性损伤。(4)TNFα能破坏血脑屏障的完整性和增加其通透性。给大鼠注射重组人TNFα后，血脑屏障的通透性增加15。TNFα对内皮细胞有直接的毒性，能够造成血管渗漏甚至坏死。Zhu等16认为,TNFα对血脑屏障的破坏作用是通过增强脑内皮细胞中一

6、氧化氮毒性实现的。(5)诱导细胞凋亡,早在1991年Robo等就已报道，TNFα对培养的牛内皮细胞有直接毒性作用，可引起细胞凋亡。病毒性脑炎后，TNFα可激活凋亡通路引起神经细胞、内皮细胞、甚至胶质细胞凋亡。TNFα引起的自由基过量产生和钙超载同样可诱导细胞凋亡。(6)TNFα可通过不同机制引起3种类型的脑水肿:①TNFα可造成脑细胞，特别是星形细胞肿胀和变性，继而释放各种神经毒性因子，如花生四烯酸、氧自由基和脂质过氧化物等引起细胞毒性水肿。②TNFα活化血管内皮细胞，增加其通透性，而致血管源性水肿。此外,TN

7、Fα还能促进形成急性阶段的应激反应,表现为体温增高、血糖增高、慢波睡眠、食欲下降和前列腺素释放等，这些反应均可间接加重病毒性脑炎的病情。2IL6与病毒性脑炎2.1IL6的来源和结构细胞介素6是一种在机体防御、炎症反应、免疫反应和造血调控等过程中起重要作用的多效细胞因子。近年的研究表明IL6与脑卒中、脑外伤、癫痫等中枢神经系统疾病密切相关。机体内多种有核细胞，如单核巨噬细胞、B细胞、T细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等都可以产生IL6。中枢神经系统中的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞能表达IL6。成熟的IL6含

8、有184个氨基酸残基，相对分子量为2.6×104，1～28位氨基酸残基区无重要功能;29～34位氨基酸残基区与180～184位氨基酸残基区紧密靠近，构成活性位点，IL6在与受体结合和发挥生物功能过程中起重要作用;97～104氨基酸残基区的主要作用是维持IL6的构像稳定。人的IL6由212个氨基酸组