tnfα、il6与病毒性脑炎关系的研究进展

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1、TNFα、IL6与病毒性脑炎关系的研究进展【关键词】肿瘤坏死因子α;白细胞介素6;病毒性脑炎病毒性脑炎是威胁儿童健康的主要疾病之一，病死率和致残率均高，给家庭社会带来沉重的负担。近年来，炎性反应因子在病毒性脑炎中的作用越来越受重视，并认为它在继发性脑损伤中起重要作用。本文就近几年有关炎症反应因子肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素6(IL6)与病毒性脑炎研究进展作一综述。　　1TNFα与病毒性脑炎　　1.1TNFα的来源和结构TNFα是活化的单核巨噬细胞分泌的可溶性细胞肽，由156个氨基酸组成，分子量为17u。TNFα的生物学活性占TNF总活

2、性的70%～95%，其氨基酸序列在不同动物种群中有高度进化的保守性，作用无种属特异性。大鼠的TNFα前体为235个氨基酸，成熟的TNFα有156个氨基酸，与人类的TNFα有80%同源性。TNF因最初发现对肿瘤有抑制作用而命名，主要通过抗原诱导T细胞的增殖及促进免疫增强剂IL2的产生而对T细胞的活化增殖起作用。对B细胞的分化、生长及抗体产生亦有正反馈调节作用[12]。TNFα13的两个表面受体TNFR1和TNFR2，均由信号肽、胞外结构域、跨膜区和膜内结构域组成。两者胞外结构域有同源性，以富含半胱氨酸的伪重复区为特征，胞内结构域则各异:TNFR1近C末端有一诱

3、导细胞凋亡所必需的独特膜内结构模块，称死亡结构域;TNFR2近C末端的模块功能未明。TNFR存在于多种细胞，已知的TNFα活性大多由TNFR1介导。TNFα在活化的巨噬细胞内以膜结合型存在并多以旁分泌或自分泌释放，脂多糖(LPS)是诱导其产生的强效刺激剂。　　1.2TNFα生物学活性TNFα具有双重、多样及网络性生物效应，是神经、内分泌、免疫调节系统中的关键介质，不仅参与和维持正常生理功能，还可在多种病理过程中异常表达并发挥重要作用。在中枢神经系统(CNS)，TNFα通过多种机制调节神经、内分泌功能、介质释放、抗原呈递、促生长活性、发热、睡眠、进食等过程，在脑

4、外伤、肿瘤、感染、脑血管病、脱髓鞘及变性疾病、免疫遗传病以及脑内脏综合征等CNS疾病中均有重要作用。TNFα主要通过以下方式对CNS产生影响[34]:(1)外周TNFα通过神经介质作用于CNS或通过受损血脑屏障(BBB)进入CNS。(2)外周细胞进入CNS产生TNFα。(3)CNS多种细胞成分,如脉络丛室管膜细胞、血管内皮细胞、活化星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元等,在不同刺激/损伤下产生TNFα。TNFα在细胞中的免疫活性为:神经元>少突胶质细胞=血管周围细胞=室管膜细胞=血管壁细胞。Sairanen等[5]用免疫组化方法检测42例死于脑梗死者的脑组

5、织发现，神经元在发病后0.6～5.4d即可表达TNFα，2～3d达到高峰。TNFR1免疫活性在缺血后4～6h上调，但TNFR2的免疫活性上调相对较迟，2413h才可检测到[6]。在脑缺血诱发的炎症早期，TNFα的蛋白和mRNA在脑中的表达水平与正常状态相比，均呈增高趋势[7]。其表达部位主要在脑梗死区和缺血半暗带内。而免疫活性最高的是神经元和神经胶质细胞[5]。研究表明,TNFα对神经元无直接毒性，而是通过广泛的间接途径产生继发损伤作用。　　1.3TNFα与病毒性脑炎TNFα在体内细胞因子网络中起重要调节作用，它的增加可引起IL6、IL2、IFN等多种细胞

6、因子的水平变化，打破细胞因子网络的平衡参与一些疾病的病理生理过程[8]。有学者认为它是一切炎性反应因子的始动因子。它可以直接促进中性粒细胞向病灶区聚集，诱导白细胞和小胶质细胞释放IL6、IL1等炎性因子。Gong等[9]和Mayne等[10]的实验均证实TNFα具有神经毒性。Gong等是在ICH的大鼠动物模型中发现ICH后的炎症反应集中在血肿内和周围，浸润的白细胞和小胶质细胞可以释放TNFα、IL6等炎性因子。而Mayne等是利用抑制TNFα在ICH后的表达中发现中性粒细胞的浸润减少而血肿内和周围的神经细胞调亡也减少。赵萍等[11]报导病毒性脑炎患儿急性期脑

7、脊液TNFα水平升高恢复期下降，而且其在脑脊液中的水平与病情严重程度有关。但也有研究显示，TNFα通过刺激抗氧化通路而保护脑神经元，TNFα诱导星形胶质细胞增生，而且星形胶质细胞产生神经营养因子，减轻神经元的损害，促进神经元存活[1213]。13　　TNFα加重病毒性脑炎后炎症反应、神经损伤的病理生理学基础：(1)介导炎症级联反应：TNFα的生成在炎症反应中起核心作用。它介导炎症级联反应，并通过与其他炎症因子相互作用将炎症反应放大;它可刺激机体产生急相蛋白,诱导内皮表达黏附分子，诱导巨噬细胞、内皮细胞、胶质细胞表达其他炎症介质