胆管癌发病和早期诊断相关基因的研究现状

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1、胆管癌发病和早期诊断相关基因的研究现状作者：蔡磊曲强何小东周立胆管癌是起源于胆管上皮的恶性肿瘤。依其起源部位不同有肝内和肝外胆管癌之分。胆管癌被确诊时多为晚期，手术切除率低，预后差。如何早期诊断胆管癌，提高胆管癌患者生存率是当前研究的重点。随着分子生物学技术的发展，对胆管癌发病在基因水平的研究已有涉及。现有报道显示胆管癌相关基因包括抑癌基因、癌基因以及凋亡相关基因等［1-2］。近年来，研究发现胆管癌发病与黏蛋白基因、三叶肽基因和同源异型盒基因的异常表达有关。本文就这些方面进展综述如下。1黏蛋白基因黏蛋白(mucin,MUC)是由体内多种上皮细胞分泌的一组高度糖基化的糖蛋白的总称。现已

2、发现的黏蛋白亚型有MUC1～MUC19，其生理功能包括组成黏液、识别和保护细胞等。在肿瘤组织中MUC常有异常表达。这已经成为部分肿瘤的生物学标志物用于临床诊断、治疗和预后判断，但MUC与肿瘤的发生、转移及预后的相关机制尚不清楚。目前研究较多的是与消化道肿瘤相关的MUC，有MUC1～MUC4、MUC5AC等。MUC1基因定位于染色体1q21，其蛋白由肽核心和糖链组成,正常腺细胞表达很弱或无,在肿瘤组织中MUC1广泛并异常丰富地表达于腺细胞表面［3］。MUC2基因定位于11p15.3～15.5,其表达产物被称为肠黏蛋白，广泛表达于肠黏膜中。MUC4基因定位于3q29，在消化道、呼吸道的杯

3、状细胞和肠上皮细胞均可表达。MUC5AC基因定位于11p15，在胃肠道黏膜广泛表达。应用免疫组化染色或免疫印迹方法发现，正常胆管上皮细胞内有MUC3表达，但无MUC1、MUC2和MUC5表达［4］。Sasaki等［5］发现胆管癌中MUC1核心蛋白强表达。Amaya等［6］亦发现MUC1既表达于胆管乳头状瘤，又表达于胆管乳头状癌中；MUC2则高表达于胆管乳头状瘤和结石引起的炎性胆管上皮中，在原位癌及微小浸润性胆管癌亦有表达。MUC4在肝内胆管细胞癌中表达较高。Shibahara等［7］采用免疫组化方法检测发现，27例巨块型胆管癌中10例(37%)MUC4阳性，并且MUC4阳性病例生存时

4、间显著短于不表达者。多因素分析显示MUC4表达是胆管细胞癌进展的独立危险因素，可作为预后判断指标。据报道MUC5AC在胆管癌组织中表达为100%，在肝胆管结石组中表达阳性者占58%，主要表达于发育不良的上皮细胞。这些细胞的增殖细胞核抗原标记指数明显升高，提示这些细胞具有较高的增殖活性。UC5AC，发现179例胆管癌中112例为阳性，良性胆管疾病均为阴性，胆管癌诊断敏感性为62.6%。同样，Boonla等［9］检测179例胆管癌血浆中MUC5AC，发现MUC5AC阳性病例肿瘤分期晚，预后差。这些结果与应用免疫组化检测标本的结果一致，提示外周血中MUC5AC可望作为胆管癌的诊断标志物，其

5、检测敏感性为62.6%，特异性可达96.9%，而且不受胆管炎和梗阻性黄疸的影响，明显优于CA199［8］。在基因水平上，Lee等［10］应用原位杂交方法检查12例胆管结石患者、6例胆管癌患者、8例正常人组织切片，发现在正常和结石组织中mRNA表达主要为MUC3和MUC5B，在胆管癌中MUC2、MUC3和MUC5BmRNA表达缺失或下降，MUC4和MUC5ACmRNA在胆管癌特别是有胆管结石的胆管异形上皮细胞中表达升高，提示后者有癌变可能。Sasaki等［4］应用半定量逆转录聚合酶链反应(RTPCR)方法发现MUC1、MUC2和MUC5多表达于有胆管结石的胆管上皮细胞中，而极少表达

6、于正常胆管和胆道梗阻的病例中。应用定量或半定量方法检测胆管癌中各种MUCmRNA水平，经笔者检索目前尚未见报道。综合上述有限的蛋白和基因表达研究显示，部分生理情况下不表达于胆管上皮的MUC在结石、胆管异形性上皮细胞乃至胆管癌时有异常表达，其中MUC1和MUC2表达常与炎症或癌前病变有关，而MUC4和MUC5AC的高度表达与胆管癌进展快及预后差一致。这一方面说明MUC与胆管癌发生发展的进程存在某些内在联系，其机制有待进一步发现；另一方面也提示胆管结石及胆管上皮长期炎症具有癌变倾向或在一定程度上需与癌前病变相鉴别，而MUC检测可能成为胆管癌早期诊断的手段。2三叶肽基因三叶肽(trefoi

7、lfactor，TFF)基因定位于染色体的21q22.3，其相应多肽由黏液分泌细胞合成分泌，在胃肠道上皮表面完成防御和修复功能。目前3种三叶肽亚型在人类已被确定,分别为TFF1、TFF2和TFF3。其中TFF1主要产生于胃黏膜表面，可以增强胃肠道黏膜防御屏障,TFF1基因突变可导致胃溃疡。同时，TFF1具有抑癌特性，TFF1缺失小鼠出现多发性胃腺瘤或胃癌［11］。TFF1在正常胆管上皮细胞表达很低，但Sasaki等［11］研究显示，在胆管结石、胆管上皮退行