肝外胆管癌相关基因的研究进展

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1、肝外胆管癌相关基因的研究进展【摘要】肝外胆管癌是一种恶性程度较高的肿瘤，早期诊断困难，预后较差。随着现代分子生物学的发展，人们不断发现与肝外胆管癌相关的癌基因、抑癌基因以及各种细胞因子和蛋白，并对其有了较为深入的了解，为肝外胆管癌的早期诊断和治疗提供了有利条件。【关键词】胆管肿瘤·胆管肝外·基因肝外胆管癌是一种较少见的恶性肿瘤，一般认为其治疗难度较大，预后不佳。近年来肝外胆管癌发病率呈上升趋势，而发病的确切病因仍不明朗。已知的危险因素包括华支睾吸虫感染、原发硬化性胆管炎、胆结石、异常胰胆管畸形、胆总管囊肿、肝硬化和丙型肝炎病毒

2、感染，可能的危险因素包括肝吸虫感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、肝肠排泄障碍、环境或职业性中毒以及糖尿病［1］。　目前研究发现p53、p73、PTEN、K-ras、p16、c-myc、cerbB-2、Bcl-2和RASSF1等基因，血管内皮生长因子，4型黏蛋白、C-反应蛋白和鸟苷酸结合蛋白等与肝外胆管癌有关。1　p53基因　p53基因的变化是人类肿瘤研究中迄今为止发现的出现频率最高的分子学变化，几乎涉及人类恶性肿瘤总数的一半以上。而近期研究显示p53同胆管癌特别是伴有原发性硬化性胆管炎的胆管癌的发病有关。　Ahrendt等［

3、２］评估患有PSC和胆管癌的患者其p53的表达以及K-ras基因突变所带来的影响和预期意义，发现12例肿瘤中的6例检测出突变p53的聚集。而p53突变阴性的肿瘤患者生存时间显著长于p53突变阳性的肿瘤患者；存在p53突变的过度表达的患者从诊断PSC到确诊胆管癌的间隔时间较不存在p53突变的过度表达的患者明显缩短。与单纯PSC患者比较，PSC伴发胆管癌的患者更易发生p53的过度表达以及K-ras基因突变；单纯PSC预后一般稍好，而p53和K-ras基因均表达者生存时间显著缩短。　Suto等［３］对52例肝外胆管癌患者的K-ras

4、、p53和APC基因进行分析，结果显示K-ras、p53和APC基因在肝外胆管癌患者中的突变率分别为%、%和0。　目前国内外也已有较充分研究证明p5的表达与胆管癌的分化程度有关,可作为判断胆管癌预后的指标之一［4-６］。　p73基因　p73基因与p53基因有显著的同源性，常出现于恶性肿瘤的发生发展过程中［7］，两者的作用有共同之处，因此也可以说两者属于同一家族。张智勇等［8］对41例肝外胆管癌及10例胆总管囊肿病例中p73和p53的表达进行研究，结果显示，肝外胆管癌病例中p73的表达率为41％，而胆总管囊肿病例中则未见表达，差

5、异具有统计学差异，提示p73基因在人类肝外胆管癌的发生、发展中有较为重要的作用；且p73和p53的表达具有相关性，两者之间可能在体内有互补的作用。　PTEN基因　另一个与p53有较密切关系的是PTEN，属近些年新发现的肿瘤抑制基因。Parsons等［９］认为，恶性肿瘤细胞的快速增长源于磷酸酶活性的下降，其直接原因之一就是肿瘤组织中PTEN的突变。国内学者采用免疫组化技术检测肝外胆管癌及正常胆管组织中PTEN蛋白的表达，结果显示正常胆管组织中PTEN蛋白阳性表达率为90%，而肝外胆管癌组织中的阳性表达率仅为30%，两者差异有统计

6、学意义，且两者表达具有相关性［１０］。胆管癌组织中较低的PTEN阳性表达率提示，PTEN基因的失活可能在胆管癌的发生发展中起着重要作用，但其机制还有待进一步研究。　K-ras基因　ras基因由K-ras、N-ras和H-ras构成，引起胆管癌的ras基因主要是K-ras和N-ras。K-ras基因点突变多见于胆管的癌变区或癌前病变，K-ras基因密码子第12位点突变，使其编码的甘氨酸变为天门冬氨酸，而胆管良性病变无K-ras点突变；K-ras基因点突变在肝门区的胆管癌较为常见［１１］。　p16基因　p16基因又称MTS基因，是

7、1994年由美国率先报道的新型肿瘤抑制基因。定位于9号染色体q21，编码产物是一种相对分子质量为16×103的蛋白，可直接作用于细胞周期素依赖激酶、CDK6及周期素D等，抑制细胞从G1期向S期转变,起到改变细胞周期的作用，被认为是一个重要的肿瘤抑制基因。　p16基因缺失及突变在人类的恶性肿瘤中普遍存在。鲁建国等［１２］应用原位杂交方法在转录水平检测38例人胆管癌石蜡切片的p16表达，结果显示高分化腺癌p16表达阳性10例，阳性率为%；中分化腺癌阳性4例，阳性率为%；低分化腺癌阳性2例，阳性率%，高分化组与低分化组比较p16阳性

8、表达率差异有统计学意义，表明p16基因的失活与胆管癌分化不良有着较为密切的关系。李灼日等［１３］检测胆管癌、癌旁组织，胆管囊状扩张症组织及医源性胆道损伤的胆管组织中p16的蛋白表达，结果显示胆管癌组织中p16的阳性表达率明显高于其他组，高、中分化腺癌组织中p16阳性表达率明显