alzheimer病与胰岛素增敏剂治疗进展论文

《alzheimer病与胰岛素增敏剂治疗进展论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、Alzheimer病与胰岛素增敏剂治疗进展论文王志海孟建华王连玉李俊峰刘克宇卫青祥【摘要】阿尔茨海默痫是一种与增龄相关的中枢神经系统退行性疾病，其病因和发病机制不清、治疗效果不佳，发病后日常生活能力严重下降，给家庭和社会带来了很大的负担，引起了社会的广泛关注。阿尔茨海默病有很多学说，如胆碱能学说，β－淀粉样蛋白瀑布学说，tau蛋白学说等等.freelerdisease，AD)是一种以慢性进行性记忆、认知等智能障碍为主要临床表现、与增龄相关的中枢神经系统(S)退行性疾病；其典型的病理变化是脑内出现大

2、量的老年斑、神经原纤维缠结和神经元丢失等；在老年人群中患病率、致残率以及致死率都很高，随着人口老龄化进程的加快，AD发病率呈明显的上升趋势；晚期患者多有严重的认知功能障碍和精神神经症状，日常生活能力严重下降，给家庭和社会带来了很大的负担，引起了社会的广泛关注。大量的实验研究证实，脑内胰岛素除调节新陈代谢、影响摄食、促进神经组织细胞生长发育、参与神经递质的释放调节外，还在学习和记忆等高级智能活动中发挥重要作用；已报道胰岛素及其受体在S内广泛存在,.freeline，GlcNAc)糖基化亦参与Tau蛋

3、白磷酸化／去磷酸化的调节，GlcNAc可修饰多种微管相关蛋白，并在Tau蛋白的多个位点上与磷酸化相互竞争，对磷酸化具有反向作用，脑内糖代谢紊乱可通过降低GlcNAc含量使Tau蛋白磷酸化水平增高，从而促使AD的发生12。当然也有资料表明在2型糖尿病患者中认知功能损伤的程度并不一定与高血糖的程度完全一致，而且在糖耐量异常或糖尿病早期往往没有持续、严重高血糖状态时已出现认知功能的损害13。3胰岛素与ADAD是一种复杂的神经退变性疾病，尤其在海马、下丘脑和嗅球等胰岛素受体密集的区域出现神经元的典型退行性

4、变。已有报道AD患者与同龄非痴呆个体相比，其空腹血浆胰岛素水平增高，脑脊液胰岛素水平下降，脑脊液／血浆胰岛素比率下降［14］。而且AD病人的海马胰岛素受体浓度下降，而抑制正常个体的胰岛素受体，可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调15。胰岛素在新陈代谢和清除Aβ方面有直接和间接作用。胰岛素能通过胰岛素降解酶(IDE)抑制分解。IDE是降解的一种主要蛋白酶［16-17］。胰岛素能直接增加分泌，通过刺激神经元细胞内运输降低细胞内Aβ水平。因此胰岛素缺乏使有神经毒性的Aβ大量增加，从而促进sP形成

5、和神经元退变［18］。而且，Aβ是胰岛素直接结合和作用的竞争抑制剂。推测AD病人胰岛素水平升高与胰岛素抵抗有关，胰岛素浓度的增加可减少Aβ竞争性抑制的作用，同时减少胰岛素抵抗，血清胰岛素水平升高,可能是由于Aβ竞争性抑制胰岛素结合产生的胰岛素作用受损［19］。因此，胰岛素可能在清除脑淀粉样变性方面起决定性作用。在AD病人中，tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白，功能是促进微管的组装并维持其稳定。tau蛋白的磷酸化受蛋白激酶和蛋白磷酸酶的调节，其中GSK-3β、周期蛋白依赖性蛋白激酶-5(cdk-

6、5)、MAPK都能促使tau蛋白磷酸化。正常生理状态下，胰岛素通过PI3K-PKB／Akt途径抑制GSK-3β功能，降低tau蛋白的磷酸化［20］。IR或胰岛素缺乏时，GSK-3β活性升高，tau蛋白磷酸化增强。Aβ沉积和氧化应激均可使钙稳态失调，大量内流的钙离子过度激活钙离子依赖性蛋白激酶（如PKC等）及钙调蛋白激酶(如钙／钙调素依赖性蛋白激酶)，促进tau蛋白的异常磷酸化。此外，Aβ沉积还可激活cdk-5而增加tau蛋白的多个丝氨酸／苏氨酸位点磷酸化21。异常磷酸化的tau蛋白正常功能明显减退

7、，损害微管的稳定性，导致轴突运输和突触功能下降，进而引起神经元退行性变。磷酸化的tau蛋白可自身聚集成配对螺旋状细丝(PHF)，形成NFT，构成AD的特征性病理改变。4胰岛素抵抗与AD大脑新陈代谢不足及能量产生障碍是AD患者机能丧失的直接原因，脑内新陈代谢不足的机制主要是对胰岛素的反应失常和线粒体关键成分受损。AD患者体内较高的空腹血糖和血浆胰岛素水平以及减低的脑脊液／血浆胰岛素比例，表明胰岛素抵抗是该病的一个显著特征。生物学研究从细胞和分子水平上证实了胰岛素抵抗对AD的病理变化有影响，胰岛素抵抗

8、可影响乙酰胆碱、APP和Aβ代谢，并促进tau蛋白的过度磷酸化，从而导致了AD的发病。AD患者体内胰岛素信号转导途径中的GSK-38等关键成分发生异常，并认为胰岛素抵抗对AD发病的影响在于胰岛素信号转导障碍，导致糖和能量代谢失常、Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化［22］。针对胰岛素抵抗的治疗，通过提高胰岛素的敏感性，可提高患者的认知功能，并可能减少AD发病的危险因素甚至阻止其发病。比如通过相对简化饮食结构以提高胰岛素的敏感性可以延缓甚至阻止AD的发展进程［23］，胰岛素增敏剂罗格列酮