胰岛素增敏剂在2型糖尿病治疗中的应用进展.doc

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1、胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)主要表现为？金导读胰岛索增敏剂能增强胰岛素作用，改善胰岛素受体的敏感性，因此开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点.全世界糖尿病的人数目前已增加至1亿，成为继心脑血管癌症之后的人类第二大疾病。研究发现，肢岛素抵抗(insulinresistance,IR)是2型糖尿病的主要病理特征。它在糖耐量异常、肥胖、高血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病理生理过程中也发挥着重要作用。医学界已把伴有胰岛素抵抗的糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒中称为“死亡五重奏"

2、，这可能是21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手。其原因是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节障碍所致。所以，通过增强映岛素作用，改善胰岛素受体的敏感性，开发胰岛素增敏剂已成为近年来的研究热点。胰岛素增敏剂主要针对胰岛素抵抗，通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛索的敏感性气因此，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具有重要的临床意义。本文就近年来胰岛素增敏剂及其作用机制的研究进展作一综述。身嗪呼烷二酮类能够改善咦岛素抗性,虽然巾于毒副作用大血大部分停止使用,但还

3、是让我们来了解一下他们的治疗机制。1嚏哩烷二酮类药物喙嗖烷二酮类(TZDS)药物是一类新型的降糖药物，起源于20世纪80年代早期，在日本作为抗氧化剂应用。在第一个TZDS药物环格列酮(Ciglitazone)合成以后不久，人们发现这类化合物对动物具有降低血糖的能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如KK,db/db,ob/ob小鼠与fa/fa大鼠中表现更为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或者胰岛素分泌虽然充足但效应降低的患者，经TZDS药物治疗后，血.糖得到了改善，由此得出结论，TZDS药物能够改善胰岛

4、素抗性，遂将这类药物命名为胰岛素增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazone)带来的副作用，二者并没有进入临床研究。仙格列酮(Troglitazone)是TZDS药物中第一个获得批准临床使用的药物，于1997年在美国与日本获准使用，接着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与日本武田的毗格列酮(Pioglitazone)分别于1999年在美国上市。在欧洲，山于其副作用与疗效相比，Illi格列酮的带来毒副作用(肝毒性)风险很大，除了英国曾使用数月外，并未在其它国家获准使

5、用，并于2000年3月被美国FDA撤销其使用。因此，现在TZDS药物中仅有罗格列酮与毗格列酮两种药物仍在使用⑵。1.1化学结构1.1.1罗格列酮史克公司的研究者在对环格列酮体内代谢物的研究中发现了罗格列酮通过在环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，生物利用度提高。罗格列酮活性是环格列酮的1000倍、仙格列酮的100倍。目前认为在TZDs药物中，罗格列酮的药效最强。罗格列酮马来酸盐已于2001年初在我国上市。1.1.2毗格列酮该药为新型TZDs药物，其化学结构为(±)-5-[[4-(2-(5-乙基-

6、2-毗吨基)二氧基)节基]-2,4]喋呼烷二酮盐酸盐，于2001年12月在我国上市。1.2药动学1.2.1罗格列酮本品口服后1小时达血药峰浓度，生物利用度为99%。进食对起吸收总量无明显影响，但达血药峰值时间延迟2.2小时，峰值降低20%。其蛋白结合率为99.8%,清除半衰期为3〜4小时，中、重度肝功能损害者消除半衰期可延长2小时。本品主要以原形从尿中排出，主要代谢途径为经N-去甲基和羟化作用与硫酸盐或葡萄裾醛酸结合。所有循环代谢物均没有胰岛素增敏作用。1.2.2毗格列酮本品口服后达峰时间为lh〜3h,平均

7、消除半衰期为3h°每天给予家兔毗格列酮连续10次后，本品及其活性代谢产物在血清中浓度持续升高，7d内达到稳态浓度，在血浆中存在的毗格列酮及其活性代谢物中,毗格列酮的血浆浓度约占30%〜50%,其浓度一时间曲线下面积占总浓度一时间】lll线下面积的23%〜1.3作用机理1.3.1对胰岛旦细胞的保护作用根据对2型糖尿病自然病程的观察,胰岛素抵抗发生于患者糖尿病发生之前，并在发病时达到高峰，之后保持不变，促进糖尿病病程进展的主要原因是胰岛13细胞功能的逐步衰竭在应用TZDs药物治疗的2型糖尿病患者中可以观察到，其

8、胰岛B细胞功能在用药后明显恢复目前认为，TZDs药物对胰岛B细胞产生保护作用的机理是:通过提高胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢而使血糖卜.降、减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛B细胞的毒性作用⑶;通过减少廿油三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛b细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛6细胞的直接保护作用。1.3.2降低胰岛索抵抗作用胰岛素抵抗(insulinresistance,1R)主要表现为胰