胰岛素增敏剂在2型糖尿病治疗中的应用进展

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1、胰岛求抵抗(insulinresistance,1R)•卞盟表现为？胰岛索增敏剂能增强胰岛素作川，改善胰岛索受体的敏感性，闪此开发胰岛尜增敏剂已成为近年來的研究热点.全川:界糖尿病的人数Q前已增加至1亿，成为继心脑血膂癌疲之后的人类第二人疾病。研究发现，胰岛素抵抗(insulinresistance,TR)是2型糖尿痫的主耍痫理特征。它在糖耐虽异常、肥胖、商血压、异常脂质血症、动脉粥样硬化等的病现生现过程屮也发挥肴重要作川。医学界己把伴行胰岛素抵抗的糖从病、高血压、高血脂、冠心病、脑卒屮称为“死亡五重奏”，这可

2、能是21世纪威胁人类健康和生命安全的失号杀手。其原因足胰岛索分泌相对不记及胰岛索作川环节障碍所致。所以，通过增强胰岛索作川，改苦胰岛尜受体的敏感性，开发胰岛尜增敏剂已成为近牢來的研究热点。胰岛索增敏剂主耍针对胰岛尜抵抗，通过增加胰岛素刺激的葡萄糖利用，减少脂肪酸氧化代谢，抑制肝糖输出而增加胰岛素的敏感性［11。因此，改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性的药物学研究具打熏要的临床意义。木文就近年來胰岛素增敏剂及芄作用机制的研究进展作一综述。!＞导读噻唑烷二酮类能够改善胰岛素抗性，虽然由于毐副作用大而大部分停止使用，但

3、还足让我们来了解一下他们的治疗机制。1噻哇烷二酮类药物噻唑烷二酮类(TZDS)药物足-•类新型的降糖药物，起源丁•20讹纪80年代早期，在日本作为抗氣化剂应用。在第一个TZDS药物环格列酮(Ciglitazone)合成以后不久，人们发现这类化合物对动物具冇降低血糖的能力，尤其在遗传性胰岛素抵抗动物，如KK，db/db,ob/ob小鼠与fa/fa人鼠中表现史为突出。随后的实验又发现：胰岛素持续性缺乏或沂胰岛素分泌瓜然充足但效应降低的患沂，经TZDS药物治疗后，血糖得到了改苦，山此得出结论，TZDS药物能够改舌•腆

4、岛索抗忱，遂将这类药物命名为胰岛尜增敏剂。然而，由于环格列酮以及其后的恩格列酮(Englitazorw)带來的副作用，二茗并没有进入临床研究。曲格列酮(TrogliUzone)是TZDS药物中第一个获得批准临床使用的药物，于1997年在美国与门本获准使用，接着葛兰素史克公司的罗格列酮(Rosiglitazone)与曰本武田的毗格列酮(Pioglitazone)分别于1999年在美国上市。在欧洲，山于K副作用与疗效相比，曲格列酮的带來毐副作用(肝毐性)风险很大，除了英国曾使用数外，并未在其仑国家获准使川，并于20

5、00年3月被美国FDA撤钔其使用。因此，现在TZDS药物中仅有罗格列酮与吡格列酮两种药物仍在使用'1.1化学结构1.1.1罗格列酮史克公司的研究者迕对环格列酮体A代谢物的研究中发现了罗格列酮通过迕环格列酮结构中加入杂环氨基基团而使其亲水性增加，中物利用度提尚。罗格列酮活性足环格列酮的1000倍、曲格列酮的100倍。B前认为在TZDs药物中，罗格列酮的药效敁强。罗格列酮巧來酸盐已于2001年初在我国上市。1.1.2毗格列酮该药为新型丁705药物，只:化学结构为(±)-5-[[4-(2-(5-乙某-2-毗啶勘二氧基

6、)苄基]-2,4]噻唑烷二酮盐酸盐，于2001年12月在我国上市。1.2药动学1.2.1罗格列酮本品口服后1小吋达血药峰浓度，卞物利用度为99°%。进食对起吸收总蛍无明姑影响，们达血药峰位时间延迟2.2小吋，峰值降低20°%。蛋白结合率为99.8%,淸除半衰期为3〜4小吋，屮、重度肝功能损窗者消除半衰期可延长2小时，木品主要以原形从鉍中排出，主要代谢途径为经N-去屮基和羟化作用与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合。所介循环代谢物均没介胰岛素增敏作用。1.2.2吡格列酮本品U服后达峰时W为lh〜3h，平均消除半哀期为3h。每

7、天给予家兔毗格列酮连续10次后，本品及其活性代谢产物在血淸中浓度持续升商，7d内达到稳态浓度，在血浆中存在的毗格列酮及其活性代谢物中，毗格列酮的血浆浓度约占30°%〜50%,W:浓度一吋间曲线下而积占总浓度一吋间曲线下而积的23%〜1.3作用机理1.2.1对胰岛P细胞的保护作川根裾对2型糖尿痫ft然痫程的观察，胰岛素抵抗发生于患者糖诚痫发生之前，并在发痫吋达到髙峰，之后保持不变，促进糖《病病程进展的主要股因处胰岛P细胞功能的逐步衮竭在应川TZDs药物治疗的2型糖鉍病患奍中可以观察到，其胰岛P细胞功能在川药后明显

8、恢目前汄为，TZDs药物对胰岛P细胞产生保护作用的机理足:通过提商胰岛尜敏感tt、减弱胰岛桌抵抗、改善糖代谢而使血糖下降，减耗因血糖升商而引起的葡萄糖对胰岛0细胞的毒性作用通过减少付汕三酯和游离脂肪酸水平而减轻脂质对胰岛3细胞的脂毒性作用，促进细胞功能恢复，发挥对胰岛P细胞的直接保护作用。1.3.2降低胰岛素抵抗作用胰岛索抵抗(insulinresistance,1R)主要表现为胰岛素