Alzheimer病与胰岛素增敏剂治疗进展.doc

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1、Alzheimer病与胰岛素增敏剂治疗进展f=作者：王志海孟建华王连玉李俊峰刘克宇卫青祥【摘要】阿尔茨海默痫是一种与增龄相关的中枢神经系统退行性疾病，其病因和发病机制不清、治疗效果不佳,发病后日常生活能力严重下降，给家庭和社会带来了很大的负担，引起了社会的广泛关注。阿尔茨海默病有很多学说，如胆碱能学说，B—淀粉样蛋白瀑布学说，tau蛋白学说等等，随着科学技术的飞速发展，人们对阿尔茨海默病有了新的认识“糖尿病”假说，本文就胰岛素在AD发病中的作用及其机制研究现状作一综述，有助于寻找治疗AD的新思路。【关键词】阿尔茨海默痫；胰岛素抵抗；B—淀粉样蛋白；tau蛋白；胰岛素增敏剂阿尔茨

2、海默痫(Alzheimerdisease,AD)是一种以慢性进行性记忆、认知等智能障碍为主要临床表现、与增龄相关的中枢神经系统(CNS)退行性疾病；其典型的病理变化是脑内出现大量的老年斑、神经原纤维缠结和神经元丢失等;在老年人群中患病率、致残率以及致死率都很高，随着人口老龄化进程的加快，AD发病率呈明显的上升趋势；晚期患者多有严重的认知功能障碍和精神神经症状，日常生活能力严重下降，给家庭和社会带来了很大的负担，引起了社会的广泛关注。大量的实验研究证实，脑内胰岛素除调节新陈代谢、影响摄食、促进神经组织细胞生长发育、参与神经递质的释放调节外，还在学习和记忆等高级智能活动中发挥重要作

3、用；已报道胰岛素及其受体在CNS内广泛存在，胰岛素参与调节tan蛋白磷酸化和B—淀粉样蛋白（AB）的代谢，胰岛索抵抗与AD有关联等［1-2］。胰岛素在AD发病中的作用及其机制的研究吸引了越来越多的学者的参与，并取得了导了许多成就，相关研究可能有助于寻找治疗AD的新思路。1阿尔茨海默病流行病学特征流行病学研究表明，65岁以上的老年人中AD患病率为2%-5%,以后每隔5年上升1倍.至85岁以上患病率高达47%［3］,AD病死率也随年龄增加而逐步增高［4］。美国于1991〜1996年对1262名老年人群调查显示1/3的痴呆与DM有关［5］,前瞻性研究［6］也证实，老年2型DM患者认知

4、功能测试的得分低于非DM者，并且在2〜6年的随访过程中发现其认知功能的危险增加，DM可通过多种途径影响脑部血液供应和（或）脑功能。加州研究人员对22852名2型DM患者进行长达8年的追踪调查发现，对DM患者来说,血糖越高，发生痴呆的风险越大，血糖高意味着DM严重。Ott［7］的流行病学调查结果是DM病人患AD的危险性是非DM病人的2倍，且用胰岛素治疗的病人处于患痴呆的高危险中。Watson等［8］研究发现，给健康老年人输入胰岛素，可使脑脊液中胰岛素含量增高，同时增加脑脊液中AB42含量。具有IR的慢性高胰岛素血症患者以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆

5、发生的危险性均显著增高［9］。研究证实相对于非痴呆老年人群，1型糖尿病人群中痴呆的发病率显著增加，尽管糖尿病主要导致血管性痴呆，但是AD的发病率也显著增加,特别对使用胰岛素的患者。胰岛素抵抗与AD之间关系流行病学调查结果不一致，可能与血管性痴呆没有完全从AD中排除有关。2糖代谢紊乱与AD越来越多的证据显示2型糖尿病是AD发生的危险因素,糖尿病患者认知功能异常或AD的发病率较对照人群高23倍［10］。糖代谢紊乱引起AD的机制可能与脑组织结构和功能的改变有关，高血糖一方面通过多元醇和氨基己糖途径影响细胞内第二信使的功能，使氧自由基的生成和清除失衡。另一方面使一些具有重要结构和功能的

6、蛋白发生糖化［11］：Tau蛋白异常磷酸化与AD的发生亦有密切关系，N一乙酰葡萄糖胺(N-acetylglucosamine,GlcNAc)糖基化亦参与Tau蛋白磷酸化/去磷酸化的调节，GlcNAc可修饰多种微管相关蛋白，并在Tau蛋白的多个位点上与磷酸化相互竞争，对磷酸化具有反向作用，脑内糖代谢紊乱可通过降低GlcNAc含量使Tau蛋白磷酸化水平增高，从而促使AD的发生［12］。当然也有资料表明在2型糖尿病患者中认知功能损伤的程度并不一定与高血糖的程度完全一致，而且在糖耐量异常或糖尿病早期往往没有持续、严重高血糖状态时已出现认知功能的损害［13］o3胰岛素与ADAD是一种复杂

7、的神经退变性疾病，尤其在海马、下丘脑和嗅球等胰岛素受体密集的区域出现神经元的典型退行性变。已有报道AD患者与同龄非痴呆个体相比，其空腹血浆胰岛素水平增高，脑脊液胰岛素水平下降，脑脊液/血浆胰岛素比率下降［14］。而且AD病人的海马胰岛素受体浓度下降，而抑制正常个体的胰岛素受体，可导致与AD患者一样的胰岛素受体结合位点上调［15］o胰岛素在新陈代谢和清除AB方面有直接和间接作用。胰岛素能通过胰岛素降解酶(IDE)抑制分解。IDE是降解的一种主要蛋白酶［16T7］。胰岛素能直接增加分泌，通过刺激