肿瘤乏氧放疗增敏剂研究进展论文

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1、肿瘤乏氧放疗增敏剂研究进展论文【关键词】肿瘤;乏氧;放疗增敏剂研究表明，肿瘤的生长是无序的生长，血管生成不充分，所以人体实体瘤大多存在氧缺乏区域，这一区域的肿瘤细胞抵抗电离辐射的能力超过含氧量正常的肿瘤细胞的2～3倍，其主要原因是减少了氧自由基对DNA增殖的损伤［1］。实体瘤乏氧是放疗失败的主要原因，克服乏氧所导致的放疗抵抗是提高肿瘤治疗效果的一个重要途径。［1］。在过去的十多年里，科学家提出了许多方法来克服肿瘤乏氧所导致的放疗抵抗［1-2］。第一个措施是在放疗时增加肿瘤组织的含氧量.freel的亚硝酸乙酯和1

2、00%氧气的混合气体。实验研究数据表明：进行放疗后，吸入混合气体的大鼠肿瘤其再生长延长时间要比单独呼吸空气或者氧气的大鼠要明显增加。其它NO传递的用于肿瘤放射增敏的方法为通过诱导一氧化氮合成酶促进局部NO的产生［10］。此方案能否用于临床现仍不清楚。此外，已有证据，NO能够上调HIF-1的活性促进肿瘤的放射敏感性［11］。2生物还原及乏氧细胞细胞毒性药物这些药物包含多种类别的化合物，特别设计在低氧张力下通过胞内还原酶来激活乏氧肿瘤细胞并生成对乏氧肿瘤细胞有选择性的毒性的一类激活物［4］。生物还原药物除了能够杀死

3、放疗抵抗的乏氧细胞，还能够增加氧合好的肿瘤细胞在电离辐射中的致死率。因此，该药物能增强放疗的抗肿瘤作用。最新的生物还原药物是替拉扎明（TPZ），一种芳香杂环N-氧化物。在乏氧情况下通过一电子的还原产生有细胞毒性的激活物，该激活物的细胞毒性能造成DNA的损伤，而且能使DNA蛋白发生交联从而导致DNA链断裂。替拉扎明结合放疗或顺铂化疗经过Ⅰ/Ⅱ期临床试验证明给予一些标准方案治疗能够使病人获益［12］。然而，临床试验也发现一些方案结合治疗剂量的替拉扎明有较大的毒性。这是由于其低于标准的药代动力学的特点和对轻度乏氧的正

4、常组织也有细胞毒性［12］。研究者尝试合成一种TPZ类似物来改进治疗如前讨论的治疗特点。最近的研究焦点在于提高替拉扎明在血管外的弥散能力。由于这个能力对于替拉扎明来说是不足的，所以限制了它对乏氧细胞的放射增敏能力。基于这个目标，Denny［13］和他的同事在奥克兰大学合成了一系列新的基于TPZ的1，2，4-苯并三唑类似物，它在人结肠癌移植瘤模型的放疗实验表明它有合适的血管外转运能力和乏氧细胞毒性。实验表明在肿瘤移植瘤模型中该化合物的活性是TPZ的三倍［13］。该研究组声称新的关于TPZ的三均三嗪的氧化物和二氧化

5、物在肿瘤治疗中对乏氧细胞有选择性毒性并能作为放射增敏剂使用。在实验中发现这些化合物在体内对乏氧肿瘤细胞比三均三嗪具有更低的还原电位，它的前导化合物在人结肠癌移植瘤模型中比TPZ更能增强分次放疗的抗肿瘤作用，但是这个具有放射增敏性的活性成分还未确定。另一类乏氧选择性生物还原药物代表是二硝基苯芥，它能选择性活化乏氧肿瘤细胞的硝基还原酶，从而产生DNA交联芥子的细胞毒素。因为这一类药物的第一代化合物只有低水溶性，在奥克兰大学的专利申请书中表明进一步合成了新的磷酸酯类似物。研究表明它的前导化合物PR-104［14］在静

6、脉注射时在小鼠身上能够很好耐受，该化合物通过全身的磷酸酶能被迅速水解为乙醇。PR-104A，它是PR-104的一种代谢产物，它能够通过亲脂性到达在肿瘤深处的乏氧靶向细胞，在此能够转化为PR-104H的细胞毒性物质［15］。PR-104在肿瘤移植瘤模型是一种有放射增敏性的活性物质，并且它的放射增敏活性已经证明比TPZ更强，最可能的原因是PR-104代谢产物的细胞毒性增加和它对乏氧肿瘤组织扩散距离更远有关［15］。PR-104正在进行肿瘤病人的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。Threshold药物公司的研究者基于异环磷酰胺具有D

7、NA交联毒性的特征合成了一系列能活化低氧肿瘤细胞的非手性氨基磷酸酯芥。它的前导化合物是TH-302［16］，一种含有2-硝基咪唑的溴基类似物，它能够选择性将乏氧肿瘤细胞转化为激活状态。研究表明它即使单药使用也对肿瘤治疗有效，并且联合吉西他滨在胰腺癌移植瘤模型中能获得更好的肿瘤治疗效果［17］。进一步研究表明对荷瘤鼠连续给予5天放疗，并在每次放疗后30分钟用药，TH-302能够增强放疗的抗肿瘤效果。目前，TH-302与各种化疗方案联合用药在进展期实体瘤病人的临床试验已经开始。AQ4N在临床前期试验中表现出令人鼓舞

8、的抗肿瘤效果，现正在进行临床试验。AQ4N本身对DNA亲核力低，不产生毒性，但是当其在还原酶作用下最终代谢成AQ4。AQ4通过抑制拓扑异构酶Ⅱ干扰细胞增殖，产生细胞毒性［4］。临床前期试验表明在放疗前后AQ4N以一种剂量依赖的方式来增加电离辐射的抗肿瘤效果。最近一项关于食管癌的I期临床试验表明AQ4N在能够增强放疗效果的药物剂量上具有良好的安全性和耐受性［18］。现已开始AQ4N联合放