蛋白激酶c在糖尿病血管并发症中的作用机制

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1、蛋白激酶C在糖尿病血管并发症中的作用机制【关键词】蛋白激酶C蛋白激酶C（PKC）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，以其活性依赖于Ca2+而得名，广泛分布于人体组织细胞中，参与多种生命活动，如蛋白磷酸化、信号传递、细胞增殖和分裂、跨膜离子转运、平滑肌收缩、基因表达等。目前已经被克隆并确定结构性质的PKC异构体有12个。根据组织分布、底物性质及辅助因子情况可将PKC异构体分为三个组，A组（cPKC），有-α、-βⅠ、-βⅡ、-γ;B组（nPKC），有-δ、-ε、-η、-θ、-μ;C组（aPKC），有-ζ、-λ、-ι。大量研究显示

2、，PKC在糖尿病及其慢性并发症中发挥重要作用。其机制可能是作为胰岛素级联式信号转导中的一个下游环节，在胰岛素级联式反应的不同水平调节胰岛素的信号传递，甚至它的过度表达先于高胰岛素血症和高血糖的出现［1］。二酰甘油（DAG）是PKC在体内的主要激活物。已知体内DAG有多条合成途径，高血糖状态下，主要通过denovo合成酶途径增加DAG的生成，进而激活PKC。活化的PKC再通过介导多种血管活性物质、生长因子等对血管组织产生一系列不良反应，引起血管的结构和功能改变，如内皮损伤、血管通透性增加、平滑肌收缩和增殖、单核-巨噬细胞粘附、基

3、底膜沉积和增厚等，从而在糖尿病血管并发症中发挥重要作用。1PKC在刺激血管活性物质生成方面糖尿病高血糖通过PKC途径损伤血管内皮功能，特别是使具有舒张血管功能的一氧化氮（NO）释放减少［2］。糖尿病高血糖及糖化终产物可以通过PKC途径抑制视网膜血管内皮细胞NO合酶（NOS）的活性，减少NO释放，使视网膜的血流减少。在肾脏，高血糖诱导的PKC活化一方面对位于肾小球血管网、致密斑、髓袢细段的结构型NOS（cNOS）产生抑制作用，同时对位于肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞、单核-巨噬细胞的诱导型NOS（iNOS）产生兴奋作用。这与糖尿

4、病肾病早期的高滤过状态是一致的。PKC抑制剂可阻断高血糖对NO释放的减少，且这一作用在高血糖的早期比较明显。随着高血糖的持续，PKC抑制剂的这一作用逐渐减弱，提示还有其它因素参与高血糖后期的NO释放的抑制。内皮素-1（ET-1）是一种内皮细胞分泌的具有强烈收缩血管作用的活性多肽，可对抗NO的舒张作用。同时还有促进细胞生长、增殖作用。PKC激动剂可以刺激动脉血管内皮的ET-1释放的增加。在经历较早期（4h）的分泌高峰后，呈逐渐下降趋势。而高血糖诱导的PKC活性增加可使ET-1的基因表达增加2倍以上［3］，进而改变局部的血流动力学

5、状态，在糖尿病视网膜病变和肾脏病变中发挥作用。Chen等［4］的研究显示，高血糖诱导的血管通透性增加是由ET-1表达增加和肌动蛋白装配失调所致，而ET-1的表达增加是继发于PKC的活化。磷脂酶2（PLA2）在高血糖状况下，可以通过DAG-PKC途径活化，由无活性变为有活性。活化的PLA2促进花生四烯酸生成，再激活环氧化酶，生成PGI2［5］，产生血管扩张作用，参与糖尿病肾病早期的高滤过形成。同样，血小板内PKC介导的PLA2的活性增加也可以使血栓素合成酶活性增加，进而损伤血小板的致血管内皮舒张作用。2PKC在刺激细胞生长因子方

6、面血管内皮生长因子（VEGF）是由血管平滑肌分泌的三聚体糖蛋白，通过相应的受体发挥作用，具有增加血管通透性、单核细胞趋化及血管再生功能。持续的高血糖通过PKC依赖途径上调视网膜血管内皮和血管平滑肌细胞的VEGFmRNA的表达［6］。肾小球系膜细胞与平滑肌具有相似的性质，被认为是肾小球毛细血管的内皮细胞，故推测也应该有VEGF的受体。由于这种关系，使系膜细胞产生的VEGF可直接作用于肾小球内皮。Cha等［7］的研究证实了这一点。在高血糖条件下，系膜细胞的VEGF分泌明显升高，并在3h达到分泌的最高峰，随后逐渐下降。与在平滑肌研究

7、中的结果是一致的。PKC抑制剂可阻断VEGF的过度表达，但在较长时间的高血糖情况或长期糖尿病状态下，VEGF可呈持续高分泌状态。这可能与糖尿病后期多种细胞因子、生长因子参与糖尿病病理改变有关。转移生长因子-β（TGF-β）也是一种多功能的调节蛋白。持续的高血糖状态及升高的糖化终产物可以通过PKC途径增加TGF-β的分泌，并由此启动一系列的病理反应，在多个环节上参与糖尿病肾病的发生。Tada等［8］在培养的人系膜细胞的研究中发现，高血糖通过PKC-TGF-β通路，刺激TSP-1（一种肾小球系膜外多功能糖蛋白）在转录水平的表达，从

8、而使基膜增厚。糖化蛋白亦可以通过相同的通路刺激肾小球内皮细胞基底膜胶原的合成，同时降低其增殖能力，损伤其作为对抗有害循环物质的第一道屏障作用［9］。糖尿病高血糖在增加细胞外基质成分的同时还抑制其降解。通过相同的途径，活化的TGF-β改变基质金属蛋白酶（MMP）启动子的活性，降