晚期糖化终产物在糖尿病血管并发症中的致病机制

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1、晚期糖化终产物在糖尿病血管并发症中的致病机制中国动脉硬化杂志2000年第3期第8卷文献综述作者：郑超单位：郑超（衡阳医学院附属第一医院临床学研究所，湖南省衡阳市　421001）关键词：糖基化；动脉粥样硬化；糖尿病　　［摘　要］　长期的高糖环境下形成的晚期糖化终产物是糖尿病慢性并发症的发病机制之一。它主要通过直接和间接途径作用于人体，本文就晚期糖化终产物与糖尿病血管并发症的关系作一综述。　　［中图分类号］　R587.1　　　　［文献标识码］　A　　［文章编号］1007-3949(2000)-03-027

2、0-03　　晚期糖化终产物(advancedglycosylationendproduct,AGE)是非酶糖化反应的终末期产物，体内还原性单糖，如葡萄糖、果糖及葡萄糖－6－磷酸的醛基或酮基与氨基酸或核苷酸的游离氨基之间发生非酶糖化反应，生成不稳定的Schiff碱，再经缓慢重排，生成可逆性的Amadori产物，此后经复杂的重排，最后生成不可逆的AGE。近年来的研究发现，AGE与糖尿病慢性并发症有密切关系［1］。AGE主要通过直接和间接途径作用于人体。本文即从以上两种途径综述AGE在糖尿病血管并发症中的作

3、用。　　1　晚期糖化终产物的直接作用　　AGE的直接作用主要包括引起细胞外基质的分子结构、功能改变和胞内AGE的形成。　　AGE可以在蛋白质、脂和核酸中形成。晶体蛋白是一种更新缓慢的蛋白，随着时间的增长，经AGE修饰的晶体蛋白进行性增加，这种反应在糖尿病患者体内尤为突出。用核糖核酸酶的实验证实，AGE在自由糖缺如的情况下引起交联。用核糖核酸酶和糖一起孵育，有共价交联的核糖核酸二聚体、三聚体形成，去除糖化的核糖核酸仍继续多聚化，说明糖尿病组织交联的发展过程中即使严格地控制血糖仍不能阻止交联的发展。AGE

4、诱使胶原发生交联后，溶解性下降，不易被酶消化，从而使血管基底膜增厚，组织硬度增加。　　AGE与血浆蛋白如低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)、IgG等共价偶联，沉积在血管壁，引起管腔进行性狭窄［2］。糖化的LDL可将其它的LDL颗粒固定于糖化了的管壁蛋白上，促进纤维脂质斑块的形成，同时抑制它从管壁内扩散，间接促进脂蛋白AGE的形成。实验显示，糖尿病患者的LDL样品中，LDL的载脂蛋白和脂质连接的AGE水平都较正常人群高，而循环中的AGE蛋白断裂物－AGE肽比葡萄糖更能有效

5、地与LDL反应，促进LDL的氧化，从而产生大量自由基，引发组织损伤。　　近年来的研究显示，在血管基质形成的AGE可能干扰了一氧化氮(nitricoxide,NO)的生化活性［3］。在体外，连接AGE的胶原基质对NO的生物活性有直接减弱作用。NO是一种内皮细胞源性血管舒张因子，它的主要效应包括舒张血管，抑制血小板聚集等。糖尿病动物中，AGE堆积与抑制NO血管舒张作用成正比，并且可以通过阻断AGE的形成而提高NO血管舒张作用。　　DNA和核酸蛋白也是AGE损伤的目标，它们的非酶糖化可影响基因的转录和表达。

6、将质粒PBR322非酶糖化后再转染大肠杆菌，可使质粒PBR322的抗四环素基因失活。血管细胞内AGE的形成参与了糖尿病血管并发症的发病，但其具体影响过程仍有待进一步研究。　　2　晚期糖化终产物的间接作用　　2．1　受体的概况［4］　　AGE的结合位点在多种细胞如内皮细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞及类成骨细胞均有发现。AGE是一群结构多样的物质，能与细胞表面的许多分子发生相互作用。因肺组织的内皮细胞和单核巨噬细胞成分含量丰富，故最先用肺来研究AGE受体，Neeper等［5］从肺组织分离出两种细

7、胞表面相关性多肽，一种为35kDa的RAGE，另一种为80kDa的乳铁蛋白样多肽，经氨基端蛋白测序和胰蛋白酶消化片段分析后，从肺组织文库中克隆出cDNA。根据推测的氨基酸序列，RAGE是一种新的免疫球蛋白超家族成员。RAGE细胞外区域具有V型片段紧接两个C型片段的类免疫球蛋白结构。在细胞外区域之后是一个跨膜区和一条高度电荷的胞质尾巴,细胞内段RAGE与B细胞激活标记CD20最具有同源性，该段很可能在配体占领受体后结合胞浆内信号传导分子，产生细胞效应。在内皮细胞和单核细胞表面，RAGE和LF－L以复合物

8、的形式出现［6］。RAGE和LF－L的抗体之间无交叉反应,但均能阻断AGE与其位点的结合，以上提示RAGE可能参与了宿主对环境干扰的反应，与之一致的是RAGE基因在6号染色体短臂人类主要组织相容性抗原Ⅱ和Ⅲ之间。　　A型巨噬细胞清除受体和其他在细胞表面呈现的多肽（p60、p90、galectin－2）也被认为可能是RAGE的结合点，这些结合点在AGE介导的细胞激活中的作用尚未明确。清除受体可能主要通过内吞、清除AGE而发挥作用，p60、p90、galec