kai1基因与妇科肿瘤

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1、KAI1基因与妇科肿瘤　　1KAI1基因的结构和功能　　1.1KAI1基因的结构KAI1基因由Dong等［1］从转移受抑制的前列腺癌杂合细胞AT6.1-1克隆出来的转移抑制基因。该基因位于人染色体11p11.2上，长约80kb，含8kb的5’区，10个外显子，9个内含子和8kb的3’区。外显子大小由73bp（外显子4）到大于750bp（外显子10）不等。KAI1的编码区始于外显子3的第25个碱基，延伸到外显子10的第75个碱基。最大外显子为外显子10，其大部分构成了KAI1cDNA的3’端非编码区。最大内含子为内含子1，长约29kb;最小的是内含子5，长约0.2kb。3

2、’端内含子通常较5’端内含子小。极大的内含子1和5’´端非编码外显子的存在表明KAI1基因表达的调控可能较为复杂。　　KAI1基因5’启动子区长735bp，富含G-C，无TATA或CCAAT盒，含9个转录因子SP1的结合位点和5个AP2的结合位点。AP2特异调控上皮细胞的基因表达，而KAI1基因中富含AP2的结合位点说明KAI1蛋白主要表达在上皮而非基质细胞。Gao等［2］研究发现，KAI1最小启动子大小为0.5kb，起正调控作用。分两个区域，第一区域从5’端197bp到转录起始位点，第二区域包括外显子1和一部分内含子1（+1～+315bp）。其上游区（-7

3、35～-197bp）存在起负调控作用的第二调控元件。研究发现5’端还存在第三调控元件（-922～-846bp），编码增强子。以上结构是KAI1基因特殊表达调节的重要分子基础。　　1.2KAI1表达产物的结构和功能KAI1cDNA长2.4kb，编码含267个氨基酸的蛋白质，分子量为29.6kD，与已发现的CD82结构相同，属于4次跨膜超家族（TM4SF），该蛋白具有4个高度保守的疏水性跨膜结构域和一个细胞外亲水性结构域，在胞外结构域上有3个潜在的糖基化位点。KAI1可能与其他TM4SF成员如整合素和钙粘素及其他细胞表面分子传递细胞间识别信号，后者在细胞粘附、侵袭、运动和转

4、移方面起重要作用。尽管TM4SF蛋白的生物学功能仍不十分清楚，但它们在细胞膜上的定位和广泛的糖基化说明它们在细胞与细胞及细胞与胞外基质的相互作用中发挥作用，而这些作用在肿瘤的侵袭和转移中十分重要。特别是这些分子N-糖基化与其抑制转移作用是一致的，因为N端连接寡聚糖的过程与转移表型有关。　　2KAI1基因的异常表达　　2.1KAI1基因异常表达的原因基因表达下降主要由三个层面的因素引起:①DNA水平，包括基因突变，缺失等原因造成的正常基因量下降;②mRNA水平，系由于启动子过度甲基化或基因表达调控异常等引起转录生成的mRNA量不足;③蛋白质水平，指在翻译过程中出现差错导致

5、蛋白质减少。KAI1基因异常表达可能主要由前两个层面的原因引起。在DNA水平点突变在KAI1基因表达异常中作用不大。研究者对10例前列腺癌、52例卵巢上皮癌［18］、22例食管鳞状上皮癌［3］组织进行了检测，均未发现有意义的点突变。等位基因缺失在KAI1表达下降中的作用则有不同的报道。在上述前列腺癌的研究中发现KAI1表达下降与杂合子缺失（LOH）无关。TagaRNA水平，KAI1基因启动子区富含CpG岛，如果发生过度甲基化将导致KAI1基因的失表达。但Jackson等［5］对侵袭性膀胱癌组织和有代表性的癌细胞系检测，却没有发现CpG岛过度甲基化的迹象。　　2.2KAI

6、1基因异常表达的调控目前尚不清楚KAI1基因表达受哪些因子调控，但它的结构提示可能受多种基因调控，其中p53对KAI1基因的调控研究较多。Mashimo等［6］从KAI1基因启动子的结构入手，分析了p53与KAI1基因表达的关系，发现KAI1基因启动子上存在与p53DNA序列同源的一段串联序列，与人bax基因启动子上的p53蛋白结合位点相似（bax已证实受p53直接调控），推测p53对KAI1基因表达有调控作用。同时还在前列腺癌中证实了KAI1阳性与p53阳性的一致性。随后又发现鬼臼乙叉甙对KAI1基因的活化作用是通过p53和c-Jun基因共同调节的［7］。认为p53功

7、能丧失导致KAI1基因下调，进而导致转移发生。Marreiros等［8］对前列腺癌的研究也认为KAI1表达受P53、junB和AP2调控。但Duriez等［9］却认为p53并非是KAI1基因的直接调控者或唯一的调控者。虽然KAI1基因上存在p53的结合位点，但在DNA损伤后修复的过程中KAI1表达的调控并非通过p53途径介导。Miyazaki等［3］研究了KAI1表达与p53表达的关系，亦未发现二者存在一致性。与Farhadieh等［10］的研究一致。因此，p53或其他因子对KAI1基因的调节作用有待进一步研究。　　3KAI1基因抑制肿瘤